NatImmunol：生發中心B細胞向記憶B細胞分化機制

　　體液免疫依賴于記憶B細胞以及長存活期的效應B細胞（漿細胞）的發育，盡管一些記憶B細胞在生發中心形成以前，經過T-B細胞的初次互作就能夠產生，但大部分記憶B細胞依賴于淋巴結的生發中心。

　　生發中心細胞的動態變化能夠通過活體成像技術觀測，目前已知生發中心是淋巴結亮區（light zone）與暗區（dark zone）之間的地帶，期間充斥了遷移的B細胞。B細胞的增殖以及體細胞超突變發生在 DZ，之后這部分細胞開始向LZ遷移并脫離細胞周期。具有抗原呈遞能力的濾泡樹突狀細胞以及Tfh細胞存在于LZ中，GC B細胞在這里表達突變后的BCR，并將其捕捉抗原內吞并呈遞給相應的T細胞。之后將發生T細胞依賴性的抗原特異性B細胞訓責過程。被選擇的B細胞能夠重新返回DZ，或者進行進一步的突變，又或者離開GC區成為記憶B細胞或漿細胞。

　　在B細胞生發中心反應的整個過程中有一個未得到清楚揭示的問題：到底B細胞是如何被選擇出來的？一項研究指出，記憶B細胞的選擇信號與漿細胞的選擇信號存在明顯的區別。對此，有兩個模型（"隨機發生（stochastic）"、"教育選擇（instructive）"）分別能夠解釋記憶B細胞的發生機制。

　　一系列的遺傳研究表明，記憶B細胞與GC B細胞的親和組成并沒有明顯區別，但兩者與漿細胞則存在明顯的差異。這一結果表明記憶B細胞與漿細胞不同，前者可能是由GC B細胞隨機產生的。

　　另一方面，"教育"模型則認為記憶B細胞的產生依賴于大量外界的刺激，其中包括來自TCR的信號，細胞因子、細胞相互作用產生的信號以及BCR的親和信號。有研究表明，當T-B細胞的相互作用發生異常時，將會導致記憶B細胞的增多。例如，當小鼠的B細胞缺失IL-21受體時，將會導致記憶B細胞的增多以及GC B細胞的減少。這一B細胞亞群比例的偏移可能是由于GC B細胞接受T細胞信號的能力發生了變異。

　　盡管上述兩個模型都有豐富的證據支持，但彼此還是存在一定的爭議。

　　為了研究記憶B細胞產生的內在機制，來自日本大阪大學的Tomohiro Kurosaki課題組進行了深入研究，相關結果發表在最近一期的《Nature Immunology》雜志上。

　　首先，作者通過細菌人工染色體技術構建了特異性表達于GC B細胞中的tdTomato熒光蛋白轉基因小鼠。并且通過tamoxifen誘導之后可以穩定表達，這一小鼠被稱為GC B細胞"fate-mapping"小鼠。即所有在接受tamoxifen刺激之后表達熒光的細胞都是GC B細胞或來源于GC B細胞的細胞類型。通過對上述細胞進行分析，作者發現BCR親和力較低的GC B細胞會分化為記憶B細胞。

　　之后，作者對親和力不同的GC B細胞進行轉錄組水平的檢測，結果顯示，親和力較低的GC B細胞亞群中高表達轉錄因子BACH2，表明BACH2的活性能夠促進GC B細胞向記憶B細胞分化。

　　進一步，作者發現，如果將BACH2缺陷型的GC B細胞中的Blimp1同時敲除，將會恢復B細胞的異常分化行為。

　　接下來，作者發現GC B細胞向記憶B細胞的分化需要BACH2的活性，而這一調節過程并不依賴Blimp1的活性。

　　之后，作者通過流感病毒感染模型，證明流感病毒特異性的記憶B細胞的分化需要依賴BACH2的活性。而如果人為地抑制BACH2的活性，則會抑制GC B細胞向記憶B細胞分化。