到目前為止，除 CRBN/IMiD 分子膠之外，分子膠的設計構想仍依賴偶然的發現，包括通過系統地挖掘數據庫得到的 CDK 抑制劑 CR8 分子，以及優化 MDM2 雙功能降解劑 MD-222 得到的 MG-277 。
■ 自噬介導的靶向蛋白質降解 (AUTAC)：
自噬靶向嵌合體 (AUTAC)，顧名思義，是一種利用自噬機制的降解劑，能夠降解目標蛋白以及受損的細胞器，例如受損的線粒體。AUTAC 由一個模仿 S-guanylation (即，鳥嘌呤衍生物) 的降解標簽和目標蛋白配體通過 Linker 組成。S-guanylation 是一種翻譯后修飾，可通過誘導 K63 多泛素化來標記選擇性自噬的目標蛋白。因此，目標蛋白被自噬受體 SQSTM1/p62 識別，并被募集到選擇性自噬途徑進行降解 (圖 6)。
圖 6. AUTAC 作用機制[15]
■ TRIM-Away 技術：
Trim-Away，一種在細胞內快速降解目標蛋白的新技術。它利用內源性泛素連接酶 TRIM21 識別抗體的 Fc 區來降解蛋白抗體復合物。TRIM21 是一種 E3 泛素連接酶，可與抗體的 Fc 結構域高親和力結合。
在典型的 Trim-Away 中，蛋白質降解可通過三個步驟完成：第一，引入靶向目標蛋白質的抗體；第二，將內源或外源/過表達的 TRIM21 募集至抗體結合的目標蛋白處；第三，蛋白酶體介導目標蛋白，抗體和 TRIM21 復合物的降解 (圖 7)。
相比于 DNA 敲除和 RNA 干擾等方式破壞靶蛋白，Trim-Away 不需預先修飾基因組或 mRNA 即可急性降解內源蛋白，而且 Trim-Away 在幾分鐘內就能去除靶蛋白，這種快速性可以最大程度地減少補償機制以及繼發性等。
圖 7. TRIM-Away 機制圖[5]
除上述提及到的靶向蛋白降解技術外，另外還有 BioPROTAC 靶向蛋白降解技術，它基于基因編碼直接將肽或抗體模擬物與 E3 連接酶融合，通過肽或蛋白識別域結合并降解目標蛋白。由于 BioPROTAC 依賴于基因編碼，因此存在一定的局限性。
結語
靶向蛋白降解技術的前途十分光明。盡管靶向蛋白降解技術存在一些懸而未決的問題和挑戰，例如，如何改善 PROTAC 分子的整體藥代動力學特性，S-guanylation 介導的 K63 泛素化的具體分子機制是怎樣的，能否利用 AUTAC 來降解 COVID-19 的關鍵蛋白等。但毫無疑問，靶向蛋白降解技術填補了靶向“不可藥物”蛋白的空白，并提供了基于藥物化學的新的治療途徑。同時，靶向蛋白降解技術一般是將小分子藥物設計成為一種新型的藥物，這無疑也為小分子藥物的用途提供了廣闊的思路。
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縮寫：
TPD：Targeted protein degradation
CI-M6PR：Cation-independent mannose-6-phosphate receptor
POI：Protein of interest
參考文獻
1. Whitworth C, et al. New class of molecule targets proteins outside cells for degradation. Nature. 2020;584(7820):193-194.
2. Steven M Banik, et al. Lysosome-targeting chimaeras for degradation
of extracellular proteins. Nature. 2020 Aug;584(7820):291-297.
3. REBECCA MCCLELLAN. Stanford chemists craft molecular scalpels to
clear unwanted proteins from cell surfaces. news.stanford.edu.
4. Nalawansha DA, et al. Retraction of "Targeted Protein Internalization
and Degradation by ENDosome TArgeting Chimeras (ENDTACs)". ACS Cent
Sci. 2020;6(2):312.
5. Luh LM, et al. Prey for the Proteasome: Targeted Protein
Degradation-A Medicinal Chemist′s Perspective. Angewandte Chemie
International Edition. 2020.
6. Xiuyun Sun, et al. PROTACs: great opportunities for academia and industry. Signal Transduct Target Ther. 2019; 4: 64.