IgG4相關疾病(IgG4-RD)是一種可累及多器官或組織的慢性進行性自身免疫性疾病,其中皮膚?肺部受累少見?IgG4-RD患病率低,臨床表現無特異性,臨床確診難度較大?本文報道1例因“全身散在皮疹”?“咳嗽”?“多發淋巴結增大”就診的患者,最終確診為皮膚?肺?淋巴結等多器官受累的IgG4-RD,旨在加深對該病的臨床認識,避免漏診?誤診,同時為此類患者的診斷及治療提供病例參考?血清學IgG4檢測是目前較為實用的IgG4-RD篩查指標,需加強其在基層醫療機構中的應用?
1臨床資料
患者,女,45歲,因“發現全身散在皮疹10年余,咳嗽5年余,加重伴發熱?乏力1個月”入院?10年前患者無明顯誘因雙上肢?雙側腋窩?顏面部?頸部?胸部?腹部?背部出現散在暗紅色皮疹,約1cm×1cm,邊界清楚,突出于皮膚表面,無明顯瘙癢?疼痛,表面皮膚無破潰?脫屑,無光過敏?口腔潰瘍?四肢關節疼痛等癥狀?于當地醫院就診,查“C反應蛋白(CRP)44.91mg/L,紅細胞沉降率(ESR)97mm/h”;予以對癥治療后癥狀無好轉,皮疹無消退?7年前患者于外院再次行背部皮疹活檢,四川大學華西醫院(后簡稱“本院”)病理科會診示“表皮略增生,皮角延長?吻合,基底色素細胞增多;真皮淺層少許色素散在沉著;小血管及附件周圍少量慢性炎細胞浸潤”?4年前,于本院行頸部皮疹活檢:鱗狀上皮輕度增生,棘層肥厚,皮角下延,部分相互吻合,真皮淺層見一些嗜色素細胞分布,真皮層及其皮下組織交界處小血管及附件周圍見小淋巴細胞和漿細胞聚集性分布,未見肉芽腫及血管炎性病變,也未見確切病原體?骨髓涂片:骨髓增生活躍,粒系占55%,紅系占30.5%?骨髓活檢:有核細胞與脂肪組織之比約為1∶1.5,粒紅比約為6∶1,巨核細胞4~6個/高倍鏡視野(HPF),三系細胞形態未見明顯異常,漿細胞數量增加?免疫組化染色:CD20(少數+)?CD3ε(少數+)?髓過氧化物酶(MPO+,粒細胞)?漿細胞呈CD138(+)?PC(+)?免疫球蛋白(Ig)G(部分+)?IgG4(少數+,4~12個/HPF)?Igκ(少數+)?Igλ(少數+),未檢出IG輕鏈限制?5年前無明顯誘因出現咳嗽?痰少,偶有白色泡沫痰,無發熱?胸痛?咯血?潮熱?盜汗等癥狀,外院診斷“間質性肺炎伴肺部感染”后反復發生咳嗽加重,伴活動后胸悶?氣緊,痰少,偶有白色泡沫痰?本院行纖支鏡:左上葉上支氣管開口黏膜稍腫脹,表面光滑,管腔通暢;其余支氣管未見明顯異常?纖支鏡刷片:未見惡性細胞?肺泡灌洗:消化后過碘酸-雪夫(PAS)染色?阿利新藍(AB)染色均見陽性蛋白樣物?腹部彩超:膽囊結石,膽囊壁固醇沉積,對癥治療后癥狀好轉?2年前患者咳嗽加重伴呼吸困難于本院住院,胸部CT提示:肺間質病變?查血:血紅蛋白85g/L?平均紅細胞血紅蛋白含量22.9pg,ESR>120.0mm/h?纖維蛋白原(FIB)6.83g/L?抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)56.3%?血清鐵2.39μmol/L?抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)陰性?IgG56.50g/L?IgA6480.00mg/L?IgM2370.00mg/L?IgE213.01IU/mL?循環免疫復合物0.25O.D?抗核抗體++(1∶1000),型別核仁型?備解素因子B537.00mg/L?清蛋白30.8g/L?診斷為“肺炎?未分化結締組織病?結締組織相關性間質性肺病?缺鐵性貧血?低蛋白血癥?脾切除術后左腎上腺區軟組織影?性質待查”,予抗感染?補鐵?潑尼松龍20mg等1次/天對癥支持治療,患者病情緩解出院?出院后患者服藥1個月左右后自行停藥?出院后患者仍有反復咳嗽,1個月前患者受涼感冒后出現咳嗽加重,伴少量白色泡沫痰,反復發熱,發熱呈晨輕暮重,最高體溫38.2℃,伴口干?食欲差?乏力?寒戰?出汗,無明顯骨骼疼痛,于外院查:血紅蛋白65g/L,白細胞計數14.68×109/L,中性粒細胞絕對值10.06×109/L,中性粒細胞百分比64.80%?胸部CT:雙肺廣泛分布斑片狀影?條索影?囊狀影?雙軌征?網格狀影?結節狀影及淡薄膜玻璃影,右肺中葉及雙肺下葉較為嚴重;雙側斜裂增厚;廣泛間質纖維化伴間質感染?小葉間隔增厚?水腫?雙側腋窩及縱隔多發淋巴結增大?骨髓涂片:粒?紅兩系增生明顯活躍伴漿細胞比例增高,血小板增多?骨髓活檢:漿細胞比例增高伴鐵幼粒細胞比例減低(多發性骨髓瘤待排)?血清免疫固定電泳未見異常條帶?血清蛋白電泳未發現M蛋白?血紅蛋白成分分析(堿性血紅蛋白電泳)未見異常,流式細胞術(FCM)未檢測到明顯急性白血病?非霍奇金淋巴瘤和高危骨髓增生異常綜合征相關免疫表型異常證據?FCM檢測到約1.5%的多克隆漿細胞,未見免疫表型明顯異常?予以對癥支持治療,患者咳嗽稍好轉,仍有反復發熱,現患者為進一步診治入院?入院查體陽性特征:體溫39℃,脈搏96次/分,呼吸24次/分,血壓104/60mmHg?急性病面容,皮膚鞏膜稍蒼白,面頸部及雙上肢可見散在多發紅色斑片狀皮損,無脫屑?瘙癢?破潰,雙上肢及軀干部散在多發陳舊性褐色片狀皮疹?頸部及腋窩可觸及淋巴結,活動度可,無壓痛?雙肺呼吸音粗,雙肺散布濕啰音?右側腹股溝區觸及包塊,活動度差,無壓痛及紅腫?入院行輔助檢查:血紅蛋白56g/L?血小板計數455×109/L?白細胞計數16.90×109/L?中性分葉核粒細胞絕對值10.14×109/L?中性桿狀核粒細胞絕對值0.68×109/L?淋巴細胞絕對值4.06×109/L?單核細胞絕對值0.68×109/L?降鈣素原小于0.02ng/mL?CRP157.00mg/L?尿隱血167/μL(++)?尿紅細胞鏡檢查可見大細胞?小細胞?破碎紅細胞?生化檢查:總蛋白101.1g/L?清蛋白(ALB)19.9g/L?球蛋白(GLB)81.2g/L?ALB/GLB值為0.25?鈉129.8mmol/L?氯96.1mmol/L?鈣1.85mmol/L?糖化血紅蛋白(HbA1c)7.6%?貧血相關檢查顯示,轉鐵蛋白0.99g/L?鐵蛋白185.90ng/mL?促紅細胞生成素測定172.00mIU/mL?可溶性轉鐵蛋白受體測定2.83mg/L?鐵2.31μmol/L?總鐵結合力24.21μmol/L?血清鐵飽和度9.5%?腫瘤標志物?多次病原學檢查均無異常?免疫相關檢查:IgG61.10g/L?IgA6410.00mg/L?Igκ44.20g/L?Igλ21.90g/L?血清蛋白電泳與免疫固定電泳均未查見M蛋白;IgG4亞型12.500g/L;抗核抗體+(1∶320),型別為胞漿型?核仁型;抗中性粒細胞胞漿抗體可疑(±);白細胞介素2受體3018.0μg/mL;尿液標本κ輕鏈0.1520g/L,尿液標本λ輕鏈小于0.0500g/L?抗人球蛋白試驗(Coombs)試驗陽性,凝集強度+?頸部甲狀腺?淋巴結及腹股溝彩超顯示,雙側頸部淋巴結增大,考慮反應性增生?雙側腹股溝區淋巴結增大,部分結構異常?腹部彩超:膽囊結石?膽囊壁增厚?四肢肌電圖未見神經源性損害?正電子發射計算機斷層顯像(PET/CT)檢查結論:(1)頸胸腹部淋巴結及雙肺病變為自身免疫性炎癥可能性大;(2)雙側淚腺及聲帶糖代謝增高,不排除自身免疫性炎癥累及;(3)骨髓糖代謝彌漫性增高,診斷傾向反應性增生;(4)左側腎上腺外上方軟組織影,未見糖代謝增高,考慮副脾?(5)肝臟增大?膽囊結石?盆腔少量積液;(6)左側上頜竇炎癥?骨髓穿刺涂片顯示目前骨髓涂片有核細胞增生活躍,粒系52.5%,紅系17%,漿細胞占比9%,比例偏高?骨髓涂片可見緡錢狀排列?骨髓活檢病理診斷顯示骨髓造血細胞增生尚活躍?骨髓細胞免疫表型:FCM分析,未見明顯克隆性漿細胞及其他異常表型細胞群?骨髓細胞免疫組化顯示少數淋巴細胞CD20(+)?CD3(+)?漿細胞CD138(+)?CD38(+)?Igκ(+,陽性)?部分Igλ(+)?部分CD56(+),約占有核細胞的10%~15%?目前骨髓造血細胞增生尚活躍,漿細胞數量增加?左胸壁皮疹處皮膚活檢病理:表皮輕度增生,真皮小血管及皮膚附件周圍可見較多淋巴細胞?漿細胞浸潤?免疫組化(左胸壁皮疹處皮膚):CD138(+)?IgG4陽性細胞數約50個/HPF?右側腹股溝淋巴結:反應性增生,待免疫組化染色協助分析?免疫組化(右側腹股溝淋巴結):淋巴結反應性增生,可見較多漿細胞?免疫組化染色:CD20?CD3p及Ki67細胞增殖指數(克隆號:MIB-1)均未見異常表達,CD138(+),IgG4陽性細胞數約80個/HPF,結合組織形態及免疫組化染色結果,考慮IgG4相關性淋巴結病變可能?加做免疫組化染色:Igκ(少數+)?Igλ(少數+)?基因重排檢測:IgH(-)?Igκ(-)?右中葉外側段冷凍活檢:肺間質內大量淋巴?漿細胞樣細胞浸潤,免疫組化示CD3P(小灶+),CD20(小灶+),CD43(部分+),CD23(生發中心+),bcl-2(部分+),CD38(部分+),mum-1(部分+),CyclinD1(-),IgG4(+,約60個/HPF),MIB-1陽性率約5%?EBER1/2(-)?未檢出IgH和Igκ基因重排克隆性擴增峰?
住院期間患者反復出現發熱,給予潑尼松龍30mg/d治療后體溫逐漸恢復正常,輔以護胃?補充鈣劑及活性維生素D?止咳?美林控制體溫?改善睡眠?胰島素控制血糖等對癥治療,患者咳嗽?咳痰癥狀有減輕,發熱好轉?每月隨訪,予潑尼松龍治療,面部皮疹較前有所好轉,胸部CT示雙肺病灶較前稍有吸收(見表1)?