Cell揭示“漸凍人”病因機制

　　研究人員將肌萎縮側索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis ,ALS)與其他神經退行性疾病的一個致病基因的突變，與細胞中某些蛋白質和相關分子的毒性累積聯系起來。這項發表在近期《細胞》(Cell)雜志上的研究，為開發出對抗這些破壞性疾病的治療提供了一種新方法。

　　研究結果提供了首個證據，證實一種名為VCP的基因對分解和清除累積于RNA顆粒(RNA granule)這一臨時結構中的蛋白質和RNA分子起重要的作用。RNAs執行著包括蛋白質生成在內的各種重要細胞功能。RNA顆粒支持了RNA的正常運作。

　　在ALS和相關神經退行性疾病中，RNA顆粒的組裝和清除過程受損。與顆粒相關的蛋白質和RNAs往往累積在患者的神經細胞中。這一研究揭示了VCP突變有可能是如何推動這一過程和神經退行性疾病的。

　　“這些研究結果具有重要意義，它解釋了與包括肌萎縮側索硬化癥、額顳癡呆以及稱作為多系統蛋白病(multisystem proteinopathy)的大腦、肌肉和骨骼相關疾病在內的各種神經退行性疾病相關的這一過程，”論文的共同通訊作者、St. Jude兒童研究醫院發育神經科學系成員J. Paul Taylor, M.D說。

　　ALS又稱Lou Gehrig病，俗稱“漸凍人”，是一種大腦和脊椎中控制運動的神經細胞漸進性退化的疾病，在美國每年大約有5,600人確診。當前沒有有效的治療方法，通常在5年內死亡。

　　“這項研究的一個重要之處在于，它提供了關于不同遺傳突變如何全部影響應激顆粒的一個統一假說，表明了解應激顆粒動態以及如何操控它們，有可能有利于治療這些疾病，”論文的共同通訊作者、科羅拉多大學化學和生物化學系和霍華德休斯醫學研究所Roy Parker博士說。

　　在早些時候的研究工作中，Taylor實驗室確定了VCP突變是ALS和相關多系統蛋白病的病因。然而直到現在對于這些錯誤致病的機制仍知之甚少。最新的研究發現分別以兩篇研究論文形式發表在6月20日和8月15日的《細胞》(Cell)雜志上。

　　論文的共同第一作者、Parker實驗室博士后人員Regina-Maria Kolaitis說，新研究將VCP突變與RNA調控破壞聯系到一起，而之前的研究證實了它與神經退行性疾病進展之間的聯系。

　　這項研究工作將焦點放在一類稱作為應激顆粒的RNA顆粒上。它們是由蛋白質和累積在細胞質中響應壓力的mRNA分子所組成。壓力細胞不希望浪費能量來生成不必要的蛋白質。細胞利用應激顆粒這一機制來停止蛋白質生成，直至應激顆粒分解，細胞環境恢復正常。

　　應激顆粒中包含有如TDP-43、FUS、hnRNPA1和hnRNPA2B1等調控基因活性的RNA結合蛋白。這些蛋白質突變也可引起ALS和相關疾病。

　　Kolaitis 說：“VCP在細胞中具有許多的功能，但它不是一種RNA結合蛋白，直到現在我們才將它與應激顆粒或RNA加工聯系到一起。這項研究為了解疾病過程，闡明VCP在維持細胞健康中的作用提供了一扇新窗口。”

　　在這項研究中，研究人員利用酵母確定了影響應激顆粒的形成和行為的125個基因組成的網絡。其中一個基因CDC48似乎在該網絡中發揮中心作用，在酵母中它的功能與VCP相似。此外，還確定了許多與自噬過程有關的基因，細胞通常利用自噬來分解和回收不需要的分子，包括蛋白質。

　　用酵母和哺乳動物細胞開展實驗，研究人員證實自噬清除了應激顆粒，而當VCP突變時這一機制停止運轉。研究人員還報告，在CDC48或VCP突變后應激顆粒發生了累積。

　　“這項工作表明，激活自噬有助于細胞清除應激顆粒，從而為治療神經退行性疾病提供了一種新方法，”Taylor說。