CancerDiscovery：PDL1／PD1阻斷治療的全新耐藥機制

　　 近年來免疫檢查點抑制劑為癌癥病人帶來了巨大的希望，但是對這些免疫治療藥物的高抵抗率卻阻礙了這類藥物的使用。為了克服這一問題，需要對產生耐藥的機制進行深入研究。最近，來自美國MD安德森癌癥中心的研究人員發現腫瘤細胞可通過上調CD38來抵抗免疫檢查點抑制劑治療，并進一步揭示了其獲得性耐藥機制。

　　相關研究結果發表于Cancer Discovery。

　　CD38屬于核糖環化酶，廣泛表達于免疫細胞及非造血細胞。CD38可以利用NAD+為底物，生成ADP核糖和環ADP核糖。這對細胞外代謝、細胞內Ca2+、細胞粘附和信號傳導等具有重要調控作用。

　　該項研究中，研究人員利用PD-L1/PD-1阻斷抗體處理肺癌和黑色素瘤小鼠體內模型，發現5周后腫瘤會產生耐藥，12周后藥效幾乎失效。對腫瘤樣品分析后觀察到腫瘤的CD38表達顯著上調，因此CD38對于獲得性耐藥的產生可能具有重要作用。

　　研究人員還揭示了CD38是如何參與腫瘤耐藥的。研究人員發現將腫瘤細胞與激活的CD8+T細胞共培養后，腫瘤細胞的CD38表達上調。而CD38上調的腫瘤細胞可以減弱CD8+T細胞的增殖、細胞因子釋放及殺傷能力，抑制CD8+T細胞的功能。

　　CD38對腺苷的生成具有重要作用，而腺苷能在腫瘤微環境中抑制CD8+T細胞的功能。研究人員發現PD-L1阻斷抗體處理后的腫瘤組織當中，腺苷含量提高了約6倍。體外實驗證實，腫瘤細胞CD38表達越高，腺苷含量積累越高。進一步的研究發現利用腺苷受體拮抗劑可以解除腫瘤細胞CD38對CD8+T細胞功能的抑制作用。這些機制研究共同表明當PD-L1阻斷抗體治療后，腫瘤細胞通過上調CD38，生成腺苷，通過激活腺苷受體途徑，抑制CD8+T細胞的功能，產生獲得性耐藥。

　　研究人員還進一步研究了CD38抗體或腺苷受體拮抗劑與PD-L1阻斷抗體的協同作用，發現CD38抗體或腺苷受體拮抗劑與PD-L1阻斷抗體的聯用優于單獨使用(圖1)，并且當腫瘤對PD-L1阻斷抗體產生耐藥后，用CD38抗體治療可以抑制腫瘤生長(圖2)。因此，阻斷CD38或腺苷受體信號途徑是克服腫瘤對PD-1/PD-L1阻斷抗體產生耐藥性的有效方法。

圖1

圖2

　　該研究揭示了腫瘤對免疫檢查點抑制劑產生抵抗的一個全新機制，為提高免疫檢查點對癌癥治療的效果提供了新的方法。