CancerCell專題：癌癥表觀遺傳學

　　癌癥中的基因調控與反調控一直是人們關注的熱點，現在這一領域已經取得了很大的進展。Cell旗下的Cancer Cell雜志本月特別推出專題，推薦了四篇有代表性的癌癥表觀遺傳學文章。

　　Vulnerabilities of Mutant SWI/SNF Complexes in Cancer

　　癌癥基因組測序表明，染色質修飾蛋白在多種癌癥中頻繁突變。其中，染色質重塑復合體SWI/SNF (BAF)的突變特別普遍，存在于20%的人類癌癥中。這些突變一般是功能缺失性的，并非直接的治療靶標。因此人們的主要目標是鑒定突變造成的缺陷，并闡明其中的機制。這篇綜述通過近年來的數據，展示了上述突變是如何引起SWI/SNF復合體異常，進而導致癌癥相關缺陷的。另外，文章還探討了在此基礎上進行癌癥治療的可能性。

　　Gene Body Methylation Can Alter Gene Expression and Is a Therapeutic Target in Cancer

　　眾所周知，啟動子的DNA甲基化會沉默基因，這種表觀遺傳學修飾也是目前甲基化抑制劑的治療靶標。實際上，基因體甲基化與基因表達正相關，不過人們還不清楚它們的具體功能。這項研究顯示，甲基化抑制劑地西他濱（5-Aza-CdR）不僅能活化抑癌基因，還能下調過表達的癌基因，許多受到影響的基因與c-MYC調控的代謝過程有關。地西他濱的這種下調作用，是通過使基因體DNA去甲基化實現的。要恢復相關基因的高水平表達，需要DNMT3B介導的重新甲基化。由此可見，甲基化抑制劑也會影響基因體甲基化，使致癌性的基因過表達正常化。這項研究為人們直觀展現了，基因體甲基化與轉錄之間的因果關系。

　　Reduced H3K27me3 and DNA Hypomethylation Are Major Drivers of Gene Expression in K27M Mutant Pediatric High-Grade Gliomas

　　近來，人們在大約50%的兒童高級別膠質瘤（pHGG）中鑒定到了兩種頻發突變：組蛋白變體H3.3中的K27M和G34R/V突變。在臨床和生物學上，這兩種突變代表著不同的pHGG亞群。其中H3.3 K27M突變的負面影響更大，會使抑制性的組蛋白表觀遺傳學標記（H3K27me3）全面減少。這項研究顯示，H3.3 K27M突變會異常招募PRC2復合體，抑制建立H3K27me3的甲基轉移酶EZH2。研究人員進行了染色質免疫沉淀、二代測序和全基因組重亞硫酸鹽測序，他們發現H3K27me3水平下降和DNA低甲基化共同起作用，在K27M 突變的pHGG中激活基因表達。

　　The R882H DNMT3A Mutation Associated with AML Dominantly Inhibits Wild-Type DNMT3A by Blocking Its Ability to Form Active Tetramers

　　DNMT3A編碼一種de novo DNA甲基轉移酶，大約30%的正常核型急性髓系白血病(AML)都存在DNMT3A的體細胞突變。絕大多數這樣的突變是雜合的，主要影響催化區域的R882（R882H最常見）。研究顯示，與野生型（WT）相比，R882H DNMT3A的甲基轉移酶活性減少了約80%。在體外混合WT與R882H DNMT3A，不會影響WT活性。但在細胞中共表達兩種蛋白，WT的酶活性會受到顯著抑制，難以形成活性四聚體。研究指出，R882H發生突變的AML細胞，de novo甲基轉移酶活性嚴重減少，基因組中特定CpG區域的甲基化水平降低。