CART療法里程碑：諾華CTL019獲10:0全票通過

　　7月12日，諾華公司的突破性嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T）Tisagenlecleucel（CTL-019）獲美國 FDA 咨詢專家委員會（ODAC）的一致投票（10-0）支持批準。CTL-019申請的適應癥是復發或難治性兒童和年輕成人急性淋巴細胞白血病（ALL），在絕大多數情況下，FDA都會遵從專家咨詢委員會的意見，也就是說，CTL-019將大概率成為全球首個獲批上市的CRA-T療法。這一投票標志著這類實驗性治療的關鍵里程碑。FDA 預計將于 10 月 3 日做出最終批準決定。賓夕法尼亞大學科學家、領導這一領域藥物開發的 Carl June 醫師表示，這可能會開啟免疫療法新的篇章 — “一個真正具有生命力的藥物”。

　　CAR-T 細胞療法涉及從患者血液中提取稱為 T 細胞的白細胞（免疫系統的衛士），將其冷凍并送至諾華在新澤西 Morris Plains 市的龐大制造工廠。在那里，使用改造的 HIV 片段對 T 細胞進行遺傳修飾，從而使 T 細胞可以找到并攻擊癌細胞。修飾后的細胞重新冷凍并輸回患者體內。一旦進入人體，T 細胞數量暴增。

　　醫生和研究人員的興奮顯而易見。賓夕法尼亞大學腫瘤學家、領導諾華淋巴瘤研究的 Stephen Schuster 表示，“我們正在挽救三四年前我們對于讓他們維持生命束手無策的患者”。諾華的淋巴瘤研究和 Kite 制藥的試驗表明，治療藥物可以使約三分之一患有晚期疾病的成年患者（這些患者已經用盡所有治療選擇）得到緩解。

　　在此次咨詢委員會召開的前2天，FDA對外發布了審評文件。資料顯示，Study B2202研究入組的88例ALL患者有63例是在美國完成的CAR-T制備和輸注。在這63例患者中，52例實現應答（CR或CRi），其中40例在輸注后的前3個月內實現完全緩解（觀察到腫瘤消失）。52例產生應答患者的中位隨訪時間4.8個月，中位應答持續期數據尚未獲得。29例患者在諾華提交BLA時仍維持緩解，這29例患者的隨訪時間均接近1年。

　　實際上，監管機構、臨床醫生以及行業專家對CTL-019的療效都沒有太大疑問。然而，隨著熱情而來的是對療法的安全性、成本和復雜性的緊迫問題。

　　根據EvaluatePharma的一項調查，美國臨床腫瘤醫生，特別是兒科醫生，對CAR-T療法的最大的擔憂是療效持續時間、操作的便捷性，其次是毒性。因此，業內一致認為7月12日的外部專家咨詢委員會的討論重點將會集中在CTL-019的安全性和生產環節的質量控制。費城兒童醫院的 Stephan Grupp 表示，“安全地治療患者是推出的核心。有效性問題自會解決，但安全性需要大量關注。”Grupp 是領導早期兒科研究以及諾華全球試驗的醫院癌癥免疫治療計劃主任。

　　CAR-T療法是先將患者自身的T細胞分離出來，經過嵌合抗原修飾和擴增后重新輸注回患者體內，以激活患者的免疫系統來殺滅腫瘤細胞，這是一個伴有巨大個體差異的操作過程，具有很高的不確定性。諾華在上周5的電話會議還表示仍在對CAR-T產品的制備過程進行優化，以降低失敗率，保證滿足批量生產的需求。諾華公司代表Fisk則表示詳細的制備過程涉及知識產權保護，不會向公眾披露。

　　CAR-T的生產制備過程

　　最常見的副作用之一是細胞因子釋放綜合癥，可引起高熱和焦慮癥狀，在某些情況下可能過于危險使患者需要處于重癥監護中。另一主要擔心是神經毒性，這可能導致暫時的意識混亂或潛在的致命腦水腫。Juno Therapeutics 公司的JACR015在五名患者因腦水腫死亡后關閉了其 CAR-T 計劃，臨床研究一度被FDA叫停，最終難擋失敗。諾華公司官方表示，諾華在其試驗中未見腦水腫。在CAR-T療法競賽中，諾華的風頭原本并不及JUNO和Kite，但是在臨床研究中先后出現5例腦水腫引起的患者死亡（見：FDA許可Juno繼續進行CAR-T細胞治療臨床試驗，化療藥物更換為環磷酰胺（ROCKET試驗）, CAR-T療法JCAR015失敗，JUNO公司數千萬美元打水漂）。Kite制藥的KTE-C19也在4月底出現1例患者死亡，驚得投資人一身冷汗（見：意外！Kite制藥CAR-T療法KTE-C19出現1例患者死亡）。鑒于此，FDA對CTL-019安全性方面的關心和謹慎是非常容易理解的。