BTK抑制劑2種方案一線治療CLL將死亡風險降低8090％

　　2019年第61屆美國血液學會年會（ASH2019）于近日在美國佛羅里達州奧蘭多召開。此次會議上，阿斯利康（AstraZeneca）公布了評估靶向抗癌藥Calquence（acalabrutinib）一線治療慢性淋巴細胞白血病（CLL）III期ELEVATE-TN研究的中期分析數據。結果顯示，中位隨訪28.3個月，與標準化學-免疫療法——苯丁酸氮芥+obinutuzumab方案相比，Calquence+obinutuzumab組合療法、Calquence單藥療法將疾病進展或死亡風險分別降低了90%和80%。

　　ELEVATE-TN（ACE-CL-007）是一項隨機、多中心、開放標簽III期研究，在既往未接受治療（初治）CLL患者中開展，旨在評估Calquence單藥療法、Calquence+obinutuzumab組合療法、苯丁酸氮芥+obinutuzumab組合療法的療效和安全性。研究中，535例患者被隨機分為三組（1:1:1）：第一組接受苯丁酸氮芥+obinutuzumab組合療法，第二組接受Calquence（100mg每日2次直至疾病進展）+obinutuzumab組合療法，第三組接受Calquence單藥療法（100mg每日2次直至疾病進展）。主要終點是比較Calquence+obinutuzumab聯合治療組與苯丁酸氮芥+obinutuzumab聯合治療組中由獨立審查委員會（IRC）評估的無進展生存期（PFS）。關鍵次要終點是Calquence單藥組與苯丁酸氮芥+obinutuzumab聯合治療組中由IRC評估的PFS。其他次要終點包括客觀緩解率（ORR）、下一次治療時間、總生存期（OS）。

　　結果表明，研究達到了主要終點和關鍵次要終點，中位隨訪28.3個月的數據顯示：（1）與苯丁酸氮芥+obinutuzumab組合療法相比，Calquence+obinutuzumab組合療法將疾病進展或死亡風險顯著降低90%（HR=0.10[95%CI:0.06-0.17]，p＜0.0001）、PFS實現統計學顯著和臨床意義的改善（中位PFS：未達到 vs 22.6個月）、24個月PFS率提高近一倍（93% vs 47%）。（2）與苯丁酸氮芥+obinutuzumab組合療法相比，Calquence單藥療法將疾病進展或死亡風險顯著降低80%（HR=0.20[95%CI:0.13-0.30]，p＜0.0001）、PFS實現統計學顯著和臨床意義的改善（中位PFS：未達到 vs 22.6個月）、24個月PFS率大幅提高（87% vs 47%）。（3）ORR方面，Calquence+obinutuzumab方案組、Calquence單藥組、苯丁酸氮芥+obinutuzumab方案組分別為93.9%、85.5%、78.5%。（4）OS方面，三個治療組的中位OS均未達到。（5）探索性分析顯示，Calquence組合療法和單藥療法在大多數具有高危疾病特征的預先指定亞組患者中具有一致的PFS改善，包括未突變的免疫球蛋白重鏈可變基因（IGHV）、del(11q)和復雜核型。（6）總的來說，該研究中觀察到的Calquence安全性和耐受性與該藥已知的概況一致。

　　阿斯利康腫瘤研發執行副總裁José Baselga表示：“在美國、澳大利亞和加拿大獲得批準之后，這些完整的結果進一步證明，Calquence作為CLL患者群體的一種新治療選擇，顯示出顯著的療效和良好的耐受性。這些結果還首次提供了事后分析數據，在一項隨機試驗中探討BTK抑制劑（如Calquence）和obinutuzumab聯合用藥方案與BTK抑制劑單藥治療相比對無進展生存率的潛在益處。”

　　今年6月，阿斯利康公布了首個關鍵性III期研究ASCEND的中期分析數據。該研究在復發性或難治性CLL患者中開展，比較了Calquence與醫生選擇的治療方案IdR（利妥昔單抗+idelalisib）或BR（利妥昔單抗+苯達莫司汀）的療效和安全性。結果顯示，在中期分析時，該研究就已經達到了主要終點：與醫生選擇的治療方案相比，Calquence顯著延長了復發性或難治性CLL患者的無疾病進展生存時間。具體數據為：中位隨訪16.1個月的數據顯示，與IdR或BR方案相比，接受Calquence治療的患者無進展生存期（PFS）具有統計學意義和臨床意義的改善、疾病進展或死亡風險降低69%（HR=0.31，95%CI:0.20-0.49；p＜0.0001）。數據分析時，Calquence治療組中位PFS尚未達到，對照組中位PFS為16.5個月。在第12個月時，Calquence治療組有88%的患者病情沒有進展，對照組為68%。該研究中，Calquence的安全性和耐受性與該藥已確定的特征一致。

　　ELEVATE-TN研究和ASCEND研究證實了Calquence作為一種單一療法以及作為組合療法相對于CLL標準護理療法的優越性。根據這2項III期研究的數據，Calquence最近獲美國FDA和澳大利亞治療產品管理局（TGA）批準用于治療慢性淋巴細胞白血病（CLL）或小細胞淋巴瘤（SLL）成人患者，獲加拿大衛生部（Health Canada）批準用于治療CLL。

　　Calquence：年銷售額有望超過50億美元的BTK抑制劑

　　Calquence的活性藥物成分為acalabrutinib，這是一種高度選擇性、強效、共價Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，通過永久性結合抑制BTK發揮作用。BTK是B細胞受體（BCR）信號通路的關鍵調節因子，在不同類型血液系統惡性腫瘤中廣泛表達，參與B細胞的增殖、運輸、趨化和粘附，因此是治療血液系統惡性腫瘤的重要靶點。在臨床前研究中，acalabrutinib表現出極小的脫靶效應。

　　Calquence于2017年10月獲美國FDA加速批準上市，當前適應癥包括：（1）用于既往已接受至少一種療法的復發性或難治性套細胞淋巴瘤（MCL）成人患者；（2）治療CLL/SLL成人患者。目前，Calquence正被開發用于多種B細胞血液癌癥，包括CLL、MCL、彌漫性大B細胞淋巴瘤、Waldenstrom巨球蛋白血癥（WM）、濾泡性淋巴瘤（FL)、多發性骨髓瘤及其他血液學惡性腫瘤。阿斯利康對Calquence的商業期望極高，預期該藥的銷售峰值可達到50億美元！

　　Calquence的作用機制與艾伯維/強生的重磅血癌藥物Imbruvica（ibrutinib，依魯替尼）相同，后者是全球獲批的首個BTK抑制劑。自2013年11月首次獲批以來，截至目前，Imbruvica已獲批6種疾病領域多達10個治療適應癥，全球銷售額呈直線上升。醫藥市場調研機構EvaluatePharma此前發布報告預測，在2024年，Imbruvica的全球銷售額將達到95億美元，成為全球第五大暢銷藥。