1 概述
疫苗是以病原微生物或其組成成分、代謝產物為起始材料，采用生物技術制備而成，用于預防、治療人類相應疾病的生物制品。疫苗接種人體后可刺激免疫系統產生特異性體液免疫和（或）細胞免疫應答，使人體獲得對相應病原微生物的免疫力。本總論所述疫苗系指用于傳染病預防的人用疫苗，按其組成成分和生產工藝可分為以下類型。
1.1 滅活疫苗
是指病原微生物經培養、增殖，用物理化學方法滅活以去除其增殖能力后制成的疫苗，如鉤端螺旋體疫苗、甲型肝炎滅活疫苗等。
1.2 減毒活疫苗
是指采用病原微生物的自然弱毒株或經培養傳代等方法減毒處理后獲得致病力減弱、免疫原性良好的病原微生物減毒株制成的疫苗，如皮內注射用卡介苗、麻疹減毒活疫苗等。
1.3 亞單位疫苗
是指病原微生物經培養后，提取、純化其主要保護性抗原成分制成的疫苗，如A群腦膜炎球菌多糖疫苗、流感亞單位疫苗等。
1.4 基因工程重組蛋白疫苗
是指采用基因重組技術將編碼病原微生物保護性抗原的基因重組到細菌（如大腸埃希菌）、酵母或細胞，經培養、增殖后，提取、純化所表達的保護性抗原制成的疫苗，如重組乙型肝炎疫苗等。
1.5 結合疫苗
是指由病原微生物的保護性抗原成分與蛋白質載體結合制成的疫苗，如A群C群腦膜炎球菌多糖結合疫苗。
1.6 聯合疫苗
是指由兩個或以上活的、滅活的病原微生物或抗原成分聯合配制而成的疫苗，用于預防不同病原微生物或同一種病原微生物的不同血清型/株引起的疾病。聯合疫苗包括多聯疫苗和多價疫苗。多聯疫苗用于預防不同病原微生物引起的疾病，如吸附百白破聯合疫苗、麻腮風聯合減毒活疫苗；多價疫苗用于預防同一種病原微生物的不同血清型/株引起的疾病，如23價肺炎球菌多糖疫苗、流感病毒裂解疫苗。
本總論是對人用疫苗生產及質量控制的通用性要求，具體品種還應符合本版藥典各論的要求。
2 過程控制的基本要求
2.1 全過程質量控制
疫苗是由具有免疫活性的成分組成，生產過程使用的各種材料來源及種類各異，生產工藝復雜且易受多種因素影響，應對生產過程中的每一個工藝環節以及使用的每一種材料進行質量控制，并制定其可用于生產的質量控制標準；應制定工藝過程各中間產物可進入后續工序加工處理的質量要求，應對生產過程制定偏差控制和處理程序。
2.2 批間一致性的控制
應對關鍵工藝步驟的中間產物的關鍵參數進行測定，并制定可接受的批間一致性范圍。對半成品配制點的控制應選擇與有效性相關的參數進行測定，半成品配制時應根據有效成分測定方法的誤差、不同操作者之間及同一操作者不同次操作之間的誤差綜合確定配制點。對成品或疫苗原液，應選擇多個關鍵指標進行批間一致性的控制。
用于批間一致性控制的測定方法應按照相關要求進行驗證，使檢測結果可準確有效地用于批間一致性的評價。
2.3 目標成分及非目標成分的控制
疫苗的目標成分系指疫苗有效成分。應根據至少能達到臨床有效保護的最低含量或活性確定疫苗中有效成分的含量及（或）活性；添加疫苗佐劑、類別及用量應經充分評估。
疫苗的非目標成分包括工藝相關雜質和制品相關物質/雜質。工藝相關雜質包括來源于細胞基質、培養基成分以及滅活和提取、純化工藝使用的生物、化學材料殘留物等；制品相關物質/雜質包括與生產用菌毒種相關的除疫苗有效抗原成分以外的其他成分以及抗原成分的降解產物等。
生產過程中應盡可能減少使用對人體有毒、有害的材料，必須使用時，應驗證后續工藝的去除效果。除非驗證結果提示工藝相關雜質的殘留量遠低于規定要求，且低于檢測方法的檢測限，通常應在成品檢定或適宜的中間產物控制階段設定該殘留物的檢定項。
應通過工藝研究確定純化疫苗的制品相關物質/雜質，并采用適宜的分析方法予以鑒定。應在成品檢定或適宜的中間產物控制階段進行制品相關物質/雜質的檢測并設定可接受的限度要求。
3 疫苗生產用種子批系統
疫苗生產用種子批系統包括生產用菌毒種及基因工程疫苗生產用細胞株，應符合本版藥典的相關要求。
種子批系統通常包括原始種子/細胞種子、主種子批/主細胞庫和工作種子批/工作細胞庫，建立種子批系統的目的旨在保證疫苗生產的一致性和連續性。應建立主種子批/主細胞庫和工作種子批/工作細胞庫并規定使用的限定代次。
3.1 種子批系統
原始種子/細胞種子是指經培養、傳代及遺傳穩定性等研究并經鑒定可用于疫苗生產的菌毒種或者細胞株，可以是一個代次的，也可以是多代次菌毒種或者細胞株，是主種子批/主細胞庫前各代次種子的總稱；原始種子/細胞種子用于主種子批/主細胞庫的制備。外購或經技術轉讓獲得的生產用種子，應按規定建立主種子批/主細胞庫，主種子批/主細胞庫前的種子應按照原始種子/細胞種子管理。
主種子批/主細胞庫是指由原始種子/細胞種子經傳代，并經同次操作制備獲得的組成均一的懸液。主種子批/主細胞庫應為一個固定代次，用于工作種子批/工作細胞庫的制備。
工作種子批/工作細胞庫是指由主種子批/主細胞庫經傳代，并經同次操作制備獲得的組成均一的懸液。工作種子批/工作細胞庫應為一個固定代次，用于疫苗的生產。
種子批系統各種子批/細胞庫應在符合中國現行《藥品生產質量管理規范》的條件下建立和制備，并應有詳細的記錄。
主種子批/主細胞庫確定無外源因子污染時，來自該主種子批/主細胞庫的工作種子批/工作細胞庫只需排除制備工作種子批/工作細胞庫所需的材料和過程可能存在的外源因子污染的風險；如因主種子批/主細胞庫數量限制而無法進行全面的外源因子檢查時，應對工作種子批/工作細胞庫進行全面檢定。
3.2 細菌性疫苗種子批系統
應詳細記錄細菌的來源、傳代及其所使用的所有原材料的情況。對種子批的建立，應確定菌種制備、擴增方式以及次數。應根據菌種的儲存特點及生產規模，盡可能制備批量足夠大的工作種子批，以滿足一定生產周期的使用。
種子批的保藏應依據不同細菌的特性可采用在培養基上保存培養物、冷凍干燥、液體超低溫冷藏等方式保藏菌種以保證其穩定性。
生產用菌種種子批的檢定應符合相關各論的要求。檢定內容應根據特定菌株確定檢測項目，可包括菌種形態特性、培養特性、增殖能力、分子遺傳標識、免疫學特征、毒力、毒性、毒性逆轉、免疫原性、免疫力等試驗；同時應采用相對敏感的方法檢測種子的菌株純度，以保證菌株沒有外源因子和雜菌污染。
3.3 病毒性疫苗種子批系統
應詳細記錄病毒的來源、傳代歷史以及傳代過程中任何可能對病毒表型產生影響的操作（如冷適應、不同物種動物體內或細胞傳代，或有目的的基因操作等）。
種子批的保藏應符合相關各論的要求；凍干保藏有利于種子批的穩定。
種子批檢定項目的確定應根據每個病毒株種子批建立的特定情況，以及對病毒種子相關特征的評估，包括在生產細胞基質、禽胚或動物體內的生長特征、組織嗜性、遺傳標志、鑒別（對重組載體目的蛋白基因或目的蛋白的鑒別）、貯存期間的活力、生產過程中的遺傳穩定性、減毒特性、純度以及無外源因子污染。如果毒種的減毒或馴化是通過不同物種間傳代獲得的，則應對該病毒種子進行評估，以證實無相關物種的外源性因子污染。種子批遺傳穩定性的評估，通常應自主種子批代次起至少超過疫苗中病毒代次5代以上。
生產用毒種的檢定應符合相關各論的要求。種子批的檢定項目至少應包括鑒別（血清學、全病毒或部分特征性序列測序）、外源因子、病毒表型、遺傳穩定性等。
外源因子檢測如需進行病毒中和，應避免抗血清中存在中和潛在外源因子的抗體，使用特異性單克隆抗體可最大限度避免這種偶然性；如使用動物免疫血清中和病毒，應使用非疫苗生產株病毒免疫SPF動物制備的血清。人類血清抗體譜較廣，不宜用作外源因子檢測時中和用抗體。為增加外源因子檢測的敏感性，可增加聚合酶鏈反應（PCR）、基因測序技術等敏感檢測技術排除外源因子。
對已知具有神經嗜性的病毒，應選擇適當的動物模型、方法及評分系統進行神經毒力評估。對于具有神經毒力的病毒或可能具有神經毒力回復的病毒（如脊髓灰質炎病毒），必要時應對超過主種子代次的毒種進行神經毒力評估。
在病毒分離和種子批系統的建立過程中，應避免使用人血白蛋白和抗生素等添加物。
3.4 基因工程疫苗種子批系統
應按規定建立工程細胞庫系統，通常可采用有限稀釋法以達到生產用細胞庫同質性目的。應通過傳代穩定性分析確定工程細胞的傳代限度，應采取適宜控制措施確保建立細胞庫時細胞不被外源因子污染。
種子庫保藏一般可采取液體超低溫冷藏或液氮等方式保藏，以保證其穩定性。
種子庫檢定時應證明表達系統的遺傳穩定性、目的基因表達穩定性和生產穩定性等。主細胞庫需進行全面檢定，工作細胞庫重點檢測外源因子污染。
4 病毒性疫苗生產用細胞基質
4.1 細胞基質的選擇
選擇疫苗生產用細胞基質應基于風險效益的綜合評估，包括細胞的種屬及組織來源、細胞對病毒的敏感性、擴增病毒的穩定性、細胞的特性及全面檢定的可行性、細胞對制品的安全性、生產工藝的便利性以及下游純化工藝能夠去除風險因素的可能性和達到的安全水平等。通常情況下應選擇風險較低的細胞用于生產，如人二倍體細胞等。
4.2 細胞基質的類別
疫苗生產用細胞基質通常包括原代細胞、二倍體細胞和連續傳代細胞。
原代細胞是指直接取自健康動物的組織或器官，通過采用具有高度可重復性的組織分離、細胞處理及原代細胞培養工藝制備成細胞懸液并立即培養的細胞。原代細胞保持了來源組織或器官原有細胞的基本性質。疫苗生產時應只限于使用原始培養的細胞或有限傳代的細胞（原始細胞傳代一般不超過5代）。
二倍體細胞是指在體外具有有限生命周期的細胞，通過原代細胞體外傳代培養獲得（如MRC-5、2BS、KMB17，及WI-38細胞），其染色體具有二倍體性且具有與來源物種一致的染色體核型特征。細胞體外倍增一定水平后會進入衰老期，即細胞復制停止，但仍存活且有代謝活動。
連續傳代細胞是指體外具有無限增殖能力的細胞，但不具有來源組織的細胞核型特征和細胞接觸抑制特性。有些傳代細胞系是通過原代細胞在體外傳代過程中自發突變產生的，如Vero細胞。
4.3 細胞使用代次的確定
疫苗生產用細胞應在與生產條件相同的培養條件下進行連續細胞傳代，確定細胞可使用的傳代水平。每次傳代時應采用固定的培養時間、接種量或傳代比率，通過細胞倍增時間的變化或傳代水平，確定細胞在該條件下的最高傳代水平；并結合細胞的生長特性、成瘤性/致瘤性及對病毒的敏感性、生產工藝及生產能力等參數，分別確定主細胞庫、工作細胞庫、生產代次及生產限定代次。通常，二倍體細胞應至少傳代至衰老期，并計算其最高群體倍增水平，其最高使用代次應限定在該細胞在該培養條件下細胞群體倍增水平的前2/3內。傳代細胞（如Vero細胞），用于疫苗生產的細胞代次應限定在細胞未出現致瘤性的安全代次內。
4.4 細胞庫的管理
細胞庫按照三級管理，即細胞種子、主細胞庫及工作細胞庫。細胞種子可以是自建的或經過克隆化篩選或經改造的，并證明可用于疫苗生產的細胞，也可以是引進的或引進后少量凍存的證明可用于生產的細胞，細胞種子用于建立主細胞庫，主細胞庫用于建立工作細胞庫。
5 生產用培養基/培養液
培養基的成分應明確且能滿足其使用目的，并符合本版藥典的相關要求。禁止使用來自牛海綿狀腦病疫區的牛源性原材料。
5.1 細菌用培養基
培養基中供細菌生長所需的營養成分包括蛋白質、糖類、無機鹽、微量元素、氨基酸以及維生素等物質。應盡可能避免使用可引起人體過敏反應或動物來源的原材料，任何動物源性的成分均應溯源并符合“生物制品生產用原材料及輔料質量控制”相關要求。
5.2 細胞用培養液
病毒疫苗生產用細胞培養液應采用成分明確的材料制備，并驗證生產用細胞的適應性。對使用無動物源性血清培養基的，應詳細記載所有替代物及添加物質的來源、屬性和數量比率等信息。疫苗生產用培養基中不得使用人血清。使用生物源性材料，應檢測外源性因子污染，包括細菌和真菌、支原體、分枝桿菌以及病毒。對生產過程中添加的具有潛在毒性的外源物質，應對后續工藝去除效果進行驗證，殘留物檢測及限度應符合相關規定。
5.3 常用添加成分
5.3.1 牛血清
牛血清應來源于無瘋牛病地區的健康牛群，并應符合本版藥典的要求。通過滅活程序的牛血清更具安全性，但使用經滅活的牛血清時，其檢測應在滅活前進行，符合規定后方可使用。除另有規定外，病毒減毒活疫苗生產時制備病毒液的維持液不得添加牛血清或其他動物血清成分。
5.3.2 人血白蛋白
病毒培養階段或病毒收獲液保存時所用人血白蛋白，應符合國家對血液制品相關管理規定。同一批次疫苗生產工藝中需多步使用人血白蛋白時，宜采用來自同一廠家的產品，作為保護劑使用的，其有效期還應能滿足疫苗有效期的要求。
5.3.3 抗生素
疫苗生產中不得添加青霉素和其他β-內酰胺類抗生素。必須使用抗生素時，應選用毒性低、過敏反應發生率低、臨床使用頻率低的抗生素，使用抗生素種類不得超過一種，除另有規定外，接種病毒后維持液不得再添加任何抗生素。
5.3.4 其他生物材料
無血清培養基若添加轉鐵蛋白、胰島素、生長因子等生物材料，應對其可能引入的潛在外源因子進行評估，包括采用適宜的方法進行檢測等，并應詳細記錄其材料來源。人和動物來源的生物材料，應符合本版藥典和國家相關規定的要求。
6 內包材
直接接觸疫苗的內包材應符合國家藥品監督管理部門的有關規定，不得影響內容物的質量，疫苗相關的內包材、輔料、稀釋劑應與疫苗作為整體進行充分研究和評估。
7 生產
7.1 原液制備
原液制備的工藝步驟和參數的設定應基于工藝效能，純化工藝的選擇應兼顧抗原純度、活性、殘留物限度等因素，以獲得最適的收獲物和最少的工藝雜質為目標，工藝應經驗證。
7.1.1 細菌培養物的制備
7.1.1.1 細菌培養
將工作種子接種于規定的培養基進行培養擴增。自菌種開啟到菌體收獲應有明確的擴增次數規定。
細菌大規模培養可有固體培養法、瓶裝靜置培養法和大罐發酵培養法等。根據細菌培養方式在培養過程中可進行細菌純度、細菌總數、pH值及耗氧量等監測。
7.1.1.2 菌體的收獲
根據不同的培養擴增方法采用適宜的方法收獲菌體；對以細菌分泌性抗原為有效成分的疫苗，采用離心取上清液等方法。培養物收獲后應進行純菌檢查、細菌總數、活菌含量或抗原含量等檢測。
7.1.1.3 細菌滅活和毒素抗原脫毒
細菌滅活或毒素抗原脫毒應選擇適當的時間點、滅活劑（或脫毒劑）和劑量以及最佳滅活條件（溫度、時間、細菌濃度、抗原濃度和純度等），并應對滅活或脫毒效果、毒性逆轉等進行驗證。
7.1.2 病毒培養物的制備
7.1.2.1 細胞培養
（1）原代細胞培養 將產于同一種群的適宜日齡、體重的一批動物，獲取目標組織或器官并在同一容器內消化制成均一懸液分裝于多個細胞培養器皿培養獲得的細胞為一個細胞消化批。源自同一來源的動物，于同一天制備的多個細胞消化批可為一個細胞批，可用于一批病毒原液的制備。
（2）雞胚細胞培養 生產病毒性疫苗的雞胚細胞應來自SPF雞群。來源于同一批雞胚、于同一容器內消化制備的雞胚細胞為一個細胞消化批；源自同一來源的雞胚、于同一天制備的多個細胞消化批可為一個細胞批，可用于一批病毒原液的制備。
（3）傳代細胞培養 將工作細胞庫細胞按規定傳代，同一種疫苗生產用的細胞擴增應按相同的消化程序、分種擴增比率、培養時間進行傳代。采用生物反應器微載體培養的應按固定的放大模式擴增，并建立與生物反應器培養相適應的外源因子檢查用的正常對照細胞培養物。
（4）雞胚培養 應使用同一供應商、同一批的雞蛋或雞胚用于同一批疫苗原液的生產。
原代細胞、傳代細胞以及雞胚培養的正常對照細胞/雞胚的外源因子檢查應符合本版藥典的要求。
7.1.2.2 病毒增殖和收獲
接種病毒時應明確病毒感染滴度與細胞的最適比例，同一工作種子批按同一MOI的量接種，以保證批間一致性。除另有規定外，接種病毒后維持液不得再添加牛血清、抗生素等成分。
同一細胞批接種同一工作種子批病毒后培養，在不同時間的多個單次病毒收獲液經檢驗后可合并為一批病毒原液。
多次收獲的病毒培養液，如出現單瓶細胞污染，則與該瓶有關的任何一次病毒收獲液均不得用于生產。
7.1.2.3 病毒滅活
應選擇適宜的滅活劑和滅活程序，對影響滅活效果的相關因素進行驗證，確定滅活工藝技術參數。應建立至少連續5批次樣品的病毒滅活動力曲線進行滅活效果的驗證，通常以能完全滅活病毒的2倍時間確定滅活工藝的滅活時間。應在滅活程序前去除可能影響滅活效果的病毒聚合物。
滅活程序一經結束應立即取樣進行滅活驗證試驗，取樣后不能立即進行病毒滅活驗證試驗時應將樣品置-70℃及以下暫存并盡快進行滅活驗證試驗。應選擇敏感的病毒檢測方法，并對方法學的最低檢測能力進行驗證。對同一批病毒原液分裝于多個容器的，應按容器分別取樣進行驗證，不得采用合并樣品進行驗證。
7.2 抗原純化
不同類型疫苗的純化工藝技術及目的要求不盡相同，對于全菌體或全病毒疫苗主要是去除培養物中的培養基成分或細胞成分，對于亞單位疫苗、多糖疫苗、蛋白質疫苗等，除培養基或細胞成分外，還應去除細菌或病毒本身的其他非目標抗原成分，以及在工藝過程中加入的試劑等。
7.2.1 細菌性疫苗
7.2.1.1 全菌體疫苗
通過適宜的方法去除培養基成分，收集菌體，制成活疫苗原液；菌體經滅活后制成滅活疫苗原液。
7.2.1.2 亞單位疫苗
根據所需組分的性質確定純化方式并進行純化。對具有毒性的組分還需經適宜的方法脫毒后制成疫苗原液。對脫毒的方法、程序和時間等應進行驗證。
7.2.2 病毒性疫苗
7.2.2.1 減毒活疫苗
需要濃縮純化的減毒活疫苗，應采用相對簡單、溫和的方法（如超濾、蔗糖密度梯度離心）進行病毒的濃縮、純化，但應對在細胞培養過程中添加的牛血清、抗生素的殘留量進行檢測，并規定限度。對在細胞裂解、病毒提取過程使用有機溶劑的，應對其殘留量進行檢測，并符合規定。
7.2.2.2 滅活疫苗
通常應在病毒滅活后采用適宜的方法純化或采用適宜的方法純化后滅活。純化方法應能有效去除非目標成分。
7.2.3 基因工程疫苗
采用適宜的方法純化。純化方法應能有效去除非目標成分。
7.3 中間產物
中間產物是從起始材料開始，通過一個或多個不同工藝如發酵、培養、分離以及純化，添加必要的穩定劑等各工藝過程所獲得的產物。
7.3.1 檢測
應在中間產物制備成半成品前進行關鍵項目的質控檢測，如病毒滴度、活菌數、抗原活性、蛋白質含量以及比活性指標的檢測，并需考慮對后續工藝階段無法檢測的項目，如純度、殘留物等進行檢測。
7.3.2 中間產物的存放
除另有規定外，中間產物應按照連續生產過程進入后續的加工處理步驟。中間產物因等待檢測結果需要暫存時，應選擇適宜的保存方式和條件，并對可能影響有效性和安全性的降解產物進行檢測，制定可接受的標準。
7.4 半成品
7.4.1 配制
應按照批準的配方進行半成品配制，將所有組分按配制量均一混合制成半成品。這個過程可能包括一個或多個步驟，如添加稀釋液、佐劑吸附、穩定劑、賦形劑以及抑菌劑等。半成品配制完成后特別是鋁佐劑吸附的疫苗應盡快分裝。
疫苗制品的生產設計應使相關設備的能力與生產規模相匹配，為保證上市產品的溯源和追蹤，半成品配制原則上應來源于一批原液，不同批原液合批配制半成品的，應評估可能存在的風險并經批準。
半成品配制添加的輔料，其質量控制應符合本版藥典相關要求，添加抑菌劑應在有效抑菌范圍內采用最小加量；添加佐劑應依據抗原含量及吸附效果確定其加量。
7.4.2 檢測
應取樣檢測，所取待檢樣品應能代表該批半成品的質量屬性。應依據生產工藝和疫苗特性設定檢測項目，如無菌檢查等項目，鋁佐劑疫苗應進行吸附率和鋁含量檢測。
7.5 成品
將半成品疫苗分裝至最終容器后經貼簽和包裝后為成品。
7.5.1 分裝
分裝是指通過分裝設備將半成品疫苗均一地分配至規定的終容器的過程。分裝應符合本版藥典的要求。應根據驗證結果，對分裝過程中產品的溫度、分裝持續的時間、分裝環境的溫度和濕度等進行控制。分裝設備應經驗證，以確保承載分裝容器的溫度控制系統和內容物分裝量均一性等裝置的性能穩定、可靠。
7.5.2 檢測
疫苗成品檢測項目一般包括鑒別試驗、理化測定、純度、效力測定、異常毒性檢查、無菌檢查、細菌內毒素檢查、佐劑、抑菌劑及工藝雜質殘留量檢測等。
疫苗的工藝雜質主要包括以傳代細胞生產的病毒性疫苗中宿主細胞蛋白質和DNA殘留，以及生產過程中用于培養、滅活、提取和純化等工藝過程的化學、生物原材料殘留物，如牛血清、甲醛和β-丙內酯等滅活劑、抗生素殘留等，對于與疫苗關鍵質量屬性相關的工藝雜質（如細胞基質殘留蛋白質和細胞基質殘留DNA，抗生素、核酸酶、殘余牛血清等），如因產品特性無法在成品中檢測時，應在適當的中間產物（如原液或半成品）取樣檢測，其檢測結果應能準確反映每一成品劑量中的殘留水平。
對于一般工藝雜質，如經充分驗證證明生產工藝可對其有效、穩定地去除或控制，并持續達到可接受的水平或殘留水平處于分析方法的檢測限以下，相關殘留物檢測可不列入產品的檢定項目中。
依據具體情況，成品的部分檢定項目可在貼簽或包裝前進行。
應盡可能采用準確的理化分析方法或體外生物學方法取代動物試驗進行生物制品質量檢定，以減少動物的使用。檢定用動物，除另有規定外，均應采用清潔級或清潔級以上的動物；小鼠至少應來自封閉群動物。
7.5.3 聯合疫苗的相關要求
應對聯合疫苗各組分間的相互作用，以及抑菌劑、佐劑等輔料成分對聯合疫苗活性成分及檢測的影響進行研究；聯合疫苗中每一種疫苗的效力應單獨檢測并符合聯合疫苗成品的技術標準，同時檢測其他相關項目。以組分中最短的有效期作為聯合疫苗的有效期。
7.5.4 標準物質
標準物質可分為國際標準品/參考品、國家標準品/參考品、企業工作標準品/參考品，企業工作標準品/參考品應可溯源；標準物質原則上應與產品同質，標準物質的制備、標定和保存等過程應符合“生物制品國家標準物質制備和標定”相關要求。
疫苗有效成分的活性或含量測定應與相關標準物質關聯，標準物質的建立原則上應來自可溯源至臨床試驗具有確切保護效果的，并經全面質量確證的原料批次，以使疫苗放行檢測數據與臨床有效性數據充分銜接和傳遞。更換標準物質時，應進行標準物質原批次與替換批次相關性的研究及替換批次標準物質的活性/含量標定，保證賦值的可溯源性。
8 穩定性評價
疫苗穩定性評價應包括對成品以及需要放置的中間產物在生產、運輸以及貯存過程中有可能暴露的條件下的穩定性研究，以此為依據設定制品將要放置的條件（如溫度、光照度、濕度等），以及在這種條件下將要放置的時間。對變更主要生產工藝或內包材的制品也應進行穩定性評價，并應與變更前的制品比較。
疫苗穩定性評價的主要類型包括：實時實際保存條件下的穩定性研究；加速穩定性研究；強制破壞穩定性研究；熱穩定性研究。疫苗最根本的穩定性評價應采用實時實際條件下的研究方案對疫苗產品進行評價，還應根據不同的研究目的所采用的其他適宜的評價方法進一步了解疫苗的成分、純度、效力及降解程度的穩定性。確定中間產物和成品保存條件的主要評估標準通常是考察其效力能否保持合格，也可結合理化分析和生物學方法進行穩定性檢測。應根據疫苗運輸過程可能出現的冷凍或脫冷鏈及震動等情況，選擇適宜的評價方法。
8.1 穩定性評價方案
穩定性評價應根據不同的產品、不同的目的制定適宜的穩定性研究方案，內容應包含檢測項目、可接受的標準、檢測間隔、數據及其分析的詳細信息。通常包括保存條件、保存時間、取樣點，以及對樣品進行檢測并分析等。同時，還應對不同條件下保存的樣品按設定方案規定的取樣間隔，盡可能取樣檢測至產品質量下降至不合格。
穩定性研究應評估在規定儲存條件下效價的下降程度及可接受范圍。
8.2 穩定性檢測指標和檢測方法
評價疫苗穩定性的檢測指標和方法因每種疫苗的特性而異，這些指標應在質量控制研究、非臨床安全性評價和臨床試驗中被證明與疫苗質量密切相關。對大多數疫苗來說，效力試驗是反映產品穩定性的主要參數，不同疫苗可采用不同形式進行該項檢測（如減毒活疫苗采用感染性試驗、多糖蛋白結合疫苗可檢測結合的多糖含量等）。其他與產品效力明確相關的檢測項目可提供重要的補充數據，如抗原降解圖譜、結合疫苗的載體蛋白解離，以及佐劑與抗原復合物的解離等。此外，一些常用檢測也可作為穩定性研究的一部分，如一般安全性、聚合物程度、pH值、水分、抑菌劑、容器以及密封程度，內包材的影響因素等。
8.3 穩定性結果評價
穩定性研究結果用于確定疫苗的保存、運輸條件及有效期，并證明在有效期內疫苗的有效性和安全性等指標符合規定要求。
中間產物的穩定性研究結果用于生產過程中各中間產物保存條件的確定；應分析每一中間產物的保存時間及累積各中間產物規定的最長保存時間對成品穩定性評價結果的影響。成品穩定性研究結果用于確定保存、運輸條件及有效期，并證明在有效期內產品有效性和安全性等指標符合規定標準。對聯合疫苗的穩定性評價，應以成品中最不穩定疫苗組分的結果確定保存、運輸條件及有效期。對模擬運輸條件的穩定性評價，應根據評價結果考慮脫冷鏈的次數、最高溫度、震動及持續時間對疫苗質量的影響。
9 貯存和運輸
疫苗貯存是指疫苗中間產物或成品，在規定條件下（包括容器、環境和時間等）的存放過程。
9.1 中間產物的貯存
在疫苗生產全過程中的不同階段產生的中間產物，因工藝或生產過程控制的需要（如等待檢驗結果、聯合疫苗的序貫生產等），不能連續投入下一道工藝步驟，應在適宜的條件下保存。
9.1.1 貯存條件的確定原則
貯存條件的各參數確定應以疫苗生命周期的穩定有效為原則，即疫苗各中間產物經確定的保存時間、溫度和內外環境等條件貯存至制備成品疫苗，該成品疫苗在規定效期內仍然能達到規定的質量標準。
應分別對不同階段中間產物的貯存條件進行驗證，證明該貯存條件不影響作為下一工藝用物料的質量指標；所需驗證通常包括將各中間產物置于擬設定的最苛刻的貯存條件下（包括最苛刻溫度、最長貯存時間、最可能出現的潛在污染風險等因素），至少應取3批由這些中間產物制成的成品疫苗進行加速穩定性和實時實際的穩定性驗證。
9.1.2 貯存條件的參數確定
應考慮貯存容器與中間產物或其他組成成分的相互作用可能產生的影響（如容器吸附、釋放或與內容物的物理化學反應等），以及中間產物與貯存容器空間的氣體交換導致內容物的酸堿度改變；此外，還應考慮光照、濕度、在冷庫中的存放位置等因素；采用強毒株病毒/細菌種子生產的、未經滅活處理的原液需貯存時，還應考慮生物安全等因素。
除另有規定外，中間產物貯存溫度通常為2~8℃，減毒活疫苗原液保存于-60℃或以下更能保持病毒滴度活性。鋁佐劑吸附的中間產物不得凍結。
疫苗以設定的工藝連續生產更利于批間一致性；生產各階段的中間產物因質量控制的檢驗時限導致生產過程中斷需要貯存的，貯存時間應不超過其最長檢驗項目的時間；因聯合疫苗序貫生產致中間產物需要存放時，其貯存周期的設定應以全部生產完成所需的時間為原則。
9.2 成品的貯存和運輸
成品貯存包括疫苗完成包裝工序進入成品庫貯存至銷售岀庫的過程（不包括疫苗運輸、使用過程中的貯存）。
成品疫苗的貯存和運輸應符合“生物制品分包裝及貯運管理”和國家相關的規定，貯存過程應設定適宜的溫度，通常為2~8℃；此外，還應考慮環境濕度的影響；應避免冰點溫度保存。除另有規定外，不得凍存，尤其是液體劑型的疫苗，特別是含鋁佐劑的疫苗。
10 標簽和說明書
疫苗的標簽和說明書應符合國家的相關規定。
10.1 標簽
標簽分為內標簽和外標簽，內標簽指直接接觸藥品內包裝的標簽，外標簽指內標簽以外的其他包裝標簽。
10.1.1 內標簽
疫苗的內標簽尺寸通常較小，無法標明詳細內容，但至少應當標注疫苗通用名稱、規格、產品批號、有效期等內容。疫苗的內標簽可以粘貼或直接印制。內包裝容器粘貼標簽的，應當能肉眼觀察到內容物以及容器的高度或容器的周長。直接在內包裝上印制的標簽，應字跡清晰、堅固和具備規定的最小信息量。
10.1.2 外標簽
應符合國家有關規定的要求。由于疫苗產品具有對溫度特別敏感的特性，疫苗外標簽應當載明本產品貯存和運輸溫度等符合冷鏈的醒目信息。
10.2 說明書
疫苗說明書應符合國家相關規定。
疫苗說明書應包括疫苗名稱、成分和性狀、接種對象、作用與用途、規格、免疫程序和劑量、不良反應、禁忌、注意事項、特殊人群、臨床試驗、貯藏、有效期、執行標準、批準文號、生產企業、核準日期與修改日期等項內容。
成分和性狀項下應簡要描述采用的菌毒種和制備工藝、疫苗外觀性狀及組成成分，應列出有效成分和添加的全部輔料及已知殘留物，供醫務人員和具有潛在過敏反應的疫苗受種者選擇和甄別。
接種對象、作用與用途以及免疫程序和劑量等項下內容應基于臨床試驗數據予以確定，并結合臨床實踐采用醫學術語進行清晰表達。涉及臨床的不良反應項，應依據相關臨床試驗結果進行客觀描述，并應載明依據本疫苗臨床試驗和臨床使用過程中出現或監測到的，且不能排除因果關系的任何不良反應，并按照不良反應類型、程度、發生頻率等分別描述；禁忌應包括對所接種疫苗的任何成分過敏，或處于接種該疫苗可能造成潛在危害的生理或病理狀態。應依據同品種上市后監測情況等資料及時更新不良反應、禁忌、注意事項等相關內容。