2篇Science文章：揭示記憶形成的分子機制

　　在發表于1月24日《科學》(Science)雜志上的兩篇研究論文中，來自葉史瓦大學阿爾伯特?愛因斯坦醫學院的研究人員采用先進的成像技術，為了解大腦生成記憶的機制提供了一扇窗口。這一以往從未在動物體內實現的技術突破使得深入理解記憶的分子基礎成為可能：在開發的一種小鼠模型中給一些對生成記憶至關重要的分子加上熒光“標記”，研究人員可以在活體腦細胞中實時觀察這些分子的移動。

　　在努力揭示神經元生成記憶的機制的過程中，研究人員長期面對著的一個主要的障礙是：神經元對于任何一種破壞都極其的敏感，科學家們只能通過探查神經元最內部的運作，來了解導致記憶的分子過程。為了在不損傷神經元的情況下深入窺視它們，愛因斯坦醫學院的研究人員開發出了一種小鼠模型，在這一模型中他們給所有編碼β-actin蛋白的信使RNA(mRNA)帶上了熒光標記。β-actin是一種大量存在于大腦神經元中的重要結構蛋白，是記憶形成的一個關鍵作用因子。

　　“值得注意的是，沒有利用人造基因或是有可能破壞神經元以及讓我們的研究結果陷入質疑的其他干預措施，我們開發出了這種小鼠，”論文的資深作者、愛因斯坦醫學院解剖學和結構生物學系教授及聯合系主任Robert Singer博士說。

　　在研究工作中，愛因斯坦醫學院的研究人員刺激了小鼠海馬(記憶生成和儲存的地方)的神經元，然后觀察到發熒光的β-actin mRNA分子在神經元細胞核中形成，并移動到了樹突內。他們發現，神經元中的mRNA是通過一種被描述為“掩蔽”(masking)和“暴露” (unmasking)的新奇過程來進行調控，這使得β-actin蛋白得以在特定的時間和地點、按特定的量被合成。

　　Singer說：“我們知道在這兩篇文章中我們觀察的β-actin mRNA是一種‘正常’的RNA，由小鼠體內自然存在的β-actin基因轉錄生成。將綠色熒光蛋白附著到mRNA分子上不會影響小鼠，它們仍然健康且能夠生殖。”

　　神經元通過突觸相互接觸而傳遞信息，在突觸連接處纖細的神經元樹突棘緊握住彼此。結果表明，反復的神經刺激通過改變這些聯結樹突棘的形狀，提高了突觸連接的強度。β-actin似乎通過改變樹突棘的形狀增強了這些突觸連接。當互相接觸的神經元之間形成穩定、持久的突觸連接時便編碼形成了記憶。

　　第一篇研究論文描述了Singer實驗室博士后學生Hye Yoon Park的研究工作。她的研究幫助開發出了具有熒光β-actin mRNA的小鼠，這一過程大約歷時3年。

　　Park刺激了小鼠單個的海馬神經元，觀察到在10-15分鐘內有新的β-actin mRNA生成，表明神經刺激引起了β-actin基因的快速轉錄。進一步觀察的結果表明，這些β-actin mRNA分子不斷地組裝及分解為大顆粒和小顆粒。這些mRNA顆粒移動到樹突中它們的目的地，在那里β-actin蛋白被合成。

　　在第二篇論文中，主要作者及Singer實驗室研究生Adina Buxbaum發現，神經元以一種獨特的方式控制了β-actin蛋白合成。

　　Singer說：“擁有這樣的細長結構意味著神經元面臨著一個問題。它們的β-actin mRNA必定會遍及整個細胞，但神經元需要控制它們的mRNA，因此它只在樹突棘底部的某些區域生成β-actin蛋白。”

　　Buxbaum的研究揭示大腦神經元所采用了一種新機制應對這種挑戰。她發現β-actin mRNA分子剛在海馬神經元細胞核中形成，就移動到了細胞質中，這些mRNAs被包裝成顆粒，因此不能生成蛋白質。她隨后看到刺激神經元導致了這些顆粒分解，因此這些mRNA分子暴露出來，可用于合成β-actin蛋白。

　　但這些觀察結果引發了一個問題：神經元是如何阻止這些新釋放的mRNAs生成超過需要量的β-actin蛋白的呢?Singer 博士說：“Buxbaum獲得了一個驚人的觀察發現，在神經元中利用mRNA是一種短暫的現象。她看到這些mRNA分子只在幾分鐘內生成β-actin蛋白，之后它們便突然重新組裝，再度被掩蔽。換句話說，在神經元中mRNA的默認狀態是包裝及不可利用的。”

　　這些研究結果表明，神經元開發了一種精妙的策略來控制記憶生成蛋白完成它們的工作。Singer 博士說：“觀察到神經元選擇性地激活了蛋白質合成，然后又關閉它與我們想象的記憶形成機制完全相符。”