NatRevCancer：乳腺癌耐藥機制新發現

　　激素抑制療法(hormone deprivation treatments)治療無效是臨床上在治療雌激素受體陽性乳腺癌患者(oestrogen receptor -positive breast cancer)時經常碰到的一種情況。三個科研小組對這些激素抑制治療無效的雌激素受體陽性乳腺癌患者進行了基因組測序，結果在ESR1基因中發現了一處突變，該基因編碼ERα受體，這就是導致雌激素抑制治療無效的根本原因。

　　Weiyi Toy等人對兩組各自獨立的雌激素受體陽性的乳腺癌患者進行了基因突變研究，這兩組患者都是經過激素抑制治療，可是病情并沒有得到控制，反而發生了轉移的患者。結果在80名受檢者中發現有14名患者的ESR1基因發生了突變，突變位于ERα受體蛋白的配體結合結構域(ligand-binding domain, LBD)編碼區內，導致Tyr537Ser、 Tyr537Asn和 Asp538Gly這三個位點發生了突變。這些氨基酸突變促使雌激素受體持續性激活，因此即便在沒有雌激素刺激的情況下依舊可以啟動后續的信號通路，促進腫瘤細胞的生長和增殖。此外在離體實驗，以及乳腺癌組織移植小鼠的動物實驗中還發現，表達這種突變雌激素受體的細胞對于雌激素拮抗劑的反應性更低，這說明表達這些突變受體的腫瘤細胞在激素抑制治療時同樣可以繼續生長。

　　Dan Robinson等人也招募了11名雌激素受體陽性的晚期轉移乳腺癌患者進行了測序研究。通過全外顯子測序和轉錄組測序發現，這11人中有6名患者的 ESR1基因LBD編碼區也發生了突變。所有這11人全都接受過芳香酶抑制劑(aromatase inhibitors)，以及其它抗雌激素的治療。Robinson等人發現的突變是Leu535Gln、Tyr537Ser、Tyr537Cys、 Tyr537Asn 和Asp538Gly，這些突變也同樣會使雌激素受體持續活化，所以在使用4羥泰米芬(4-hydroxytamoxifen)等抗雌激素藥物時需要使用更高的劑量，即便如此，最多也只能使大約一半的雌激素受體被抑制。Keren MerenbakhLamin等人也得到了類似的結論，他們對15名乳腺轉移癌患者進行了研究，發現其中有5人的肝轉移瘤細胞攜帶了Asp538Gly突變的 ERα受體。他們還發現過表達這種突變受體的乳腺癌細胞對他莫昔芬(tamoxifen)這種抗雌激素藥物是耐藥的。結構生物學及生物學研究還發現了這種持續活化受體的獨特構象。

　　更重要的是，上面這3個實驗室都發現，這種ESR1突變基因在初次接受治療的雌激素受體陽性乳腺癌患者中很少見，這說明這種突變是激素抑制治療的選擇結果，可能是因為使用了芳香酶抑制劑之后使體內的雌激素水平降低所致。不過所有這些突變受體對他莫昔芬和其它的雌激素抑制劑還都有反應。使用更強力的藥物，或者隨時監測ESR1基因突變的情況，這些方法都有可能解決激素抑制治療無效的問題。