綜述：肺癌免疫時代到來

　　來自印度開羅大學的 Don G. Morris 教授等在 Frontieirs in oncology 上近期發表的一篇綜述，系統地概括了目前在肺癌免疫治療領域的進展，以及近期一系列臨床試驗進行的現狀。

　　摘要

　　關于炎癥 / 感染 / 免疫激活與腫瘤患者預后的相關性，許多研究都從原因和結果的不同方面進行了很久的探討。對于腫瘤相關抗原 / 肽段、免疫細胞亞群、細胞因子通路 / 表達、腫瘤微環境以及腫瘤免疫抑制及激活的理解在過去的十年內不斷地進步著，而且獲得了實質性的進展。這些認識為我們打開了通往新時代的大門，如腫瘤免疫疫苗、免疫節點抑制劑以及抗腫瘤病毒的研究等等。

　　盡管目前分子治療在肺癌中的應用越來越廣泛，如 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑以及 ALK 融合基因抑制劑等藥物可以有效地提高特定肺癌的生存時間，但盡管如此，總體的非小細胞肺癌五年生存率仍低于 20%。肺癌不像其他類型的腫瘤那樣，如惡性黑色素瘤、腎細胞癌以及神經纖維瘤等等，研究發現這些腫瘤在進行免疫治療時會獲得顯著的自發緩解。

　　肺癌的組織類型對免疫治療的效果不佳，可能是與免疫抑制腫瘤微環境有關，或者 / 以及缺乏免疫識別過程。在定義了研究對象之后，關于持續免疫反應以及化療、放療、抗腫瘤病毒以及其他加強免疫反應的腫瘤抑制介質等研究使得免疫治療藥物的前景仍然非常光明。

　　這篇綜述的目的是介紹近 5 年來有關肺免疫治療方面的研究以及近期的臨床非小細胞肺癌肺癌免疫治療藥物的臨床試驗。

　　介紹

　　肺癌是全球癌癥死亡率第一位的腫瘤，每年可增加大約 130 萬新發病例。大約 80-85% 的新診斷的肺癌為非小細胞肺癌，如腺癌、鱗癌和大細胞癌等等，以及 15-20% 的小細胞肺癌。在大多數的病例當中，患者就診時已經是不可切除的病變或者無法治愈的疾病狀態。

　　局部進展期或者一般情況較好的非小細胞肺癌患者可以接受同步放化療，聯合或不聯合手術治療，這樣可以獲得平均 8 個月的無疾病進展生存，但是 5 年總生存率仍小于 15%。就診時已經診斷為晚期肺癌的患者可接受新型的細胞毒治療藥物，如培美曲塞等（17 個月的中位總生存時間）。

　　或者針對腺癌的靶向治療藥物，如第二代小分子 EGFR 靶向藥物（24 個月的中位總生存時間），或者 ALK 抑制劑（20 個月的中位總生存時間）等等，盡管如此，進展期疾病的總生存時間僅僅只是獲得了有限的提高。在過去的十年內，人們對于腫瘤與免疫系統是如何相互作用的有了進一步的認識，發現癌癥可能使發生了免疫逃逸現象等。

圖 1. 非小細胞肺癌免疫治療策略示意圖

　　這使得人們打開了一扇通往腫瘤免疫治療的新的大門，幫助我們突破了傳統治療策略的瓶頸。

　　兩類非小細胞肺癌方面的免疫治療策略目前正在臨床試驗當中，這包括通過癌癥免疫疫苗來加強機體對于腫瘤的免疫作用，以及通過使用免疫節點抑制劑來攻克腫瘤的免疫抑制作用。

　　癌癥疫苗

　　癌癥疫苗是一種有生物活性的前體，可以“訓練”免疫系統對抗已知的腫瘤。一種有效的腫瘤疫苗，應當能夠特異性地錨定到某種特定腫瘤的抗原上，如腫瘤相關性抗原等，而這種抗原經常可以在患者的循環系統中檢測到升高。疫苗在組織學上一般是糖肽、重組蛋白或者完整的腫瘤細胞前體（已經消除復制功能）等。

　　然而，因為抗原肽最適合激活激活抗原提呈細胞（APC），疫苗經常被免疫輔助因子或者免疫刺激因子激活，而這些通常是以沒有活性的病原或者其他非特異性免疫刺激物的形式出現的。癌癥疫苗首先接納抗原提呈細胞，之后抗原提呈細胞會遷移至最近的引流區淋巴結，隨后激活 T 淋巴細胞及 B 淋巴細胞。

　　特異性的 T 細胞會隨后分化及擴增至腫瘤特異性效應細胞，錨定到腫瘤細胞微環境中，會以初始的抗原作為宿主生長。非常有趣的一項研究，就是觀察是否當細胞進行了細胞毒藥物或者放療的處理之后，免疫治療劑的效果會加強，因為有研究認為細胞毒藥物等刺激會使抗原充分地暴露在免疫系統當中。目前應用于非小細胞肺癌的免疫治療藥物接下來會詳細地進行介紹。

　　BELAGENPUMATUCEL-L

　　BELAGENPUMATUCEL-L 是一個從 4 種輻照過的人類非小細胞肺癌細胞系中制備的同種異體型腫瘤疫苗，這 4 種細胞系分別為“SK-LU-1”（腺癌）、NCI-H460（大細胞癌）、NCI-H520 和 Rh2（鱗癌，且進行了抗 TGF-β基因的質粒轉染）。

　　TGF-β水平的升高經常可通過對抗 NK 細胞（自然殺傷細胞）和樹突狀細胞來抑制機體對于癌癥的免疫功能。不僅如此，非小細胞肺癌患者的預后也與 TGF-β的水平密切相關。

　　在第一項 II 期臨床試驗中，使用的是皮膚內注射的疫苗，納入的受試者是 II-IV 期有著較低腫瘤負荷，并且完成了或者拒絕了傳統治療的患者，他們對于疫苗的耐受性較好。在進展期腫瘤當中采用高劑量免疫質量的預后優于低劑量的患者，統計學獲得顯著性差異。

　　第二項臨床試驗是為初治的 IV 期非小細胞肺癌設計的，它獲得了長達 19 個月的中位總生存。有趣的是，在這項實驗當中，這個疫苗同時誘導出了細胞免疫和體液免疫反應，表現為細胞毒性細胞因子水平和 IgG、IgM 水平同時的升高。

　　III 期臨床試驗，稱為 STOP 試驗，納入了的進展期非小細胞肺癌的患者，最初采用含鉑方案的化療，之后進行免疫治療。這項研究在 2013 年的歐洲癌癥大會上進行了展示，它獲得了 20.3 個月的總生存時間，相比對照組 17.8 個月稍有提高，但無明顯統計學差異。

　　也就是說盡管總生存時間稍有延長，但是 STOP 研究并未達到自身設定的主要研究終點。另外一方面，這項研究說明了在兩個亞組當中免疫治療可以獲得較長的生存，分別是非腺癌患者以及 IIIB/IV 期，并且在進行了初始化療 12 周內便開始進行免疫治療的患者。

　　TG4010

　　TG4010 是 Ankara 病毒載體進行重組修飾后所得到的，它可以表達 MUC1 和白介素 2。MUC1 是一種跨膜糖蛋白，它在正常的管道上皮中都有表達，如乳腺、前列腺、肺、胃、膀胱和汗腺等。它的正常功能是與黏蛋白的形成有關，然而，在腫瘤當中它的作用發生了改變，過量的糖蛋白表達會導致免疫活性的產生。

　　高度的 MUC1 表達可以增加癌癥的侵襲性，導致肺癌患者的不良預后。不僅如此，MUC1 的過度表達也會激活 PI3K 和 AKT 通路，導致腫瘤的增殖。

　　首先進行的 II 期隨機臨床試驗納入了 65 名 III/IV 的非小細胞肺癌受試者，研究表明無論是 TG4010 聯合化療，還是 TG4010 單藥治療，病情進展后進行兩種方案的耐受性都較好。而聯合用藥組的緩解率為 30%，單藥組為 0%，然而聯合用藥組的中位生存時間和 1 年生存率卻更低。盡管如此，一個大型、開放的 IIB 期隨機對照研究正在進行中。

　　這項研究納入了 148 名 IIIB/IV 期的非小細胞肺癌患者，并平均隨機分為了 TG4010 聯合化療組，以及化療組（吉西他濱 + 順鉑方案）。主要研究終點方面，聯合用藥組的 6 個月無疾病進展生存率為 43%，化療組為 35%。客觀緩解率在聯合用藥組更高，為 41.9% 比對照組的 28.4%，聯合用藥組的中位總生存時間更長，為 23.3 個月比對照組的 12.5 個月，統計學有顯著性差異。

　　在這項研究當中，基線水平有著更高 NK 細胞表面分子標志物（CD16+CD56+CD69+）陽性的患者預后更差。于是，這些分子標志物可被用作預測 TG4010 有效性和安全性。值得注意的是，FDA 批準了 TG4010 在進展期非小細胞肺癌患者中的三期臨床試驗，同時要求這組患者 NK 細胞的活化水平是正常的。

　　目前在歐洲和美國同時就 IV 期非小細胞肺癌患者在進行一項 IIB/III 期的大型雙盲隨機臨床試驗，比較的是一線治療聯合或不聯合 TG4010 免疫治療產品的差異，該研究稱作 TIME 試驗。

　　BLP25

　　BLP25（Tecemotide）也被稱為 L-BLP25 以及 Stimuvax，它是一種從免疫輔助單磷脂酰脂 A（CPA），以及 3 種脂質成分（膽固醇，豆蔻甘油以及磷脂酰甘油）中獲得的脂類疫苗。這些脂質成分有著 25 個氨基酸的 MUC1 TAA 的合成核心肽，可以消除小鼠肺腫瘤模型以及患者肺癌的 T 細胞免疫反應。

　　近期研究發現，采用 MUC1.TG 肺癌小鼠模型證實了用環磷酰胺及 BLP25 聯合預處理后，可以有效地激活 Th1 細胞免疫反應，以及其他炎癥因子，如 IP-10，MIG，KC，MCP-1 以及 MIP-1α等可以通過抑制調節 T 細胞來增加體液及細胞在疫苗介導下的抗腫瘤免疫反應。

　　一項 IIB 期臨床試驗納入了 171 例 IIIB/IV 期非小細胞肺癌患者，這些患者都是在一線化療或放化療中獲得穩定或者臨床緩解的患者，主要研究終點是總生存以及治療的毒性反應，次要研究終點是生活質量及疫苗引起的免疫反應。患者被隨機分至 BLP25 聯合最佳支持治療組以及單獨最佳支持治療組。

　　BLP25 或者安慰劑隨后予患者每周皮下注射一次，進行 8 周治療，之后每周進行 6 次，直到疾病進展或者出現嚴重的毒性反應。BLP25 組的所有患者預先接受了低劑量 CPA 的疫苗。盡管在免疫治療組的中位生存時間延長了 4.2 個月，但是統計學并沒有顯著性的差異。

　　除此之外，BLP25 治療組的患者 3 年的總生存率顯著性高于對照組（31% 比 17%, p =0.035）。有趣的是，在 IIIB 期局部進展期亞組的患者當中，可以觀察到 17.3 個月總生存的顯著延長以及生活質量的顯著提高。是否腫瘤負荷較小，或者曾經接受過多學科治療的患者更有可能會從免疫治療中獲益，目前還并不清楚。

　　在 BLP25 治療組只發現 20% 的患者存在 T 細胞介導的免疫反應，這可能使由于淋巴結的活性由于技術原因在收集及轉運的過程中發生了降低的原因。

　　在這些研究結論的基礎上，兩項 III 期臨床試驗得到了開展。激活非小細胞肺癌抗原免疫反應的研究（START 研究）是一項國際的、隨機雙盲研究，旨在評估在接受化療之后獲得疾病穩定或緩解的 III 期非小細胞肺癌中進行 BLP25 的維持治療的效果。這項研究始于 2007 年，納入了 1513 名全球來自 33 個國家 264 個中心的患者。

　　不幸的是，在前期實驗性治療的過程中，一例接受 BLP25 治療的黑色素瘤患者出現了致死性的腦炎，于是 FDA 暫停了這項實驗長達 135 天的時間，這次暫停從理論上講并不能對研究產生影響，但是也造成了 274 例患者的出組。研究結果發現兩組之間的 1-3 年的中位生存沒有顯著性的差異。

　　很有趣的一點是，在進行同步放化療亞組患者中，進行免疫治療的患者預后明顯好，為 30.8 個月，高出對照組 10.2 個月。然而，在接受序貫放化療的患者亞組中就沒有發現這種差異。第二項 II 期臨床試驗稱為 INSPIRE 試驗，這是一項雙盲隨機試驗，而且目前仍在進行當中，準備納入在亞洲范圍內除日本外 420 例 III 期非小細胞肺癌患者。

　　MAGE-A3

　　人類黑色素瘤抗原（MAGE）-A，-B，-C 是一個基因家族，它是胚胎來源的正常表達抗原，也在人類特殊免疫組織部位表達。盡管說，這些抗原表達在睪丸精原細胞及胎盤滋養層中，由于缺乏 I 型人類白細胞抗原（HLA），這些抗原無法呈遞至機體的免疫細胞。也就是說，在腫瘤細胞表面表達 I 型的 HLA 可使細胞具備免疫特性。

　　諸如黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌、食管癌以及肺癌的腫瘤細胞可表達此類抗原，因而它被認為是腫瘤相關性抗原。MAGE-A3 是這個家族基因的一個亞型，在早期（35%）及進展期（55%）肺癌中的表達存在差異，于是被認為是免疫治療的一個非常好的靶點。

　　MAGE-A3 疫苗是由重組的全場 MAGE-A3、作為免疫輔助因子的嗜血桿菌蛋白 D 以及免疫激活因子 AS02B 或 AS15 組成的。選擇全長型蛋白的原因是為了產生免疫顯性表型，從而可以呈遞至 I 型及 II 型 HLA，隨后激活 CD4 及 CD8 T 細胞。

　　T 細胞的效應可以通過各種形式表現，如 Th 細胞效應，以及 T 殺傷細胞效應，Th17 細胞，以及記憶性 T 細胞，都可以作為免疫效應器發揮抗腫瘤免疫作用。近期的一篇文章證實了 MAGE-A3 疫苗激活免疫系統的作用，它在黑色素瘤及非小細胞肺癌中報告了 84 個基因所組成的一個“基因簽名”。

　　這些基因都參與 IFN-γ通路，獲得性免疫，以及負責 T 細胞活化和歸巢的特定趨化因子。當在這些“基因簽名”陽性的患者中應用 MAGE-A3 型疫苗時，使用疫苗的患者生存似乎生存可以獲益。除此之外，當不考慮“基因簽名”時，使用疫苗并未發現任何生存優勢，這說明“基因簽名”可以作為一種指示免疫治療有效性的分子標志物來使用。

　　為了評估 MAGE-A3 在肺癌術后輔助治療中的作用，一項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗納入了 182 名完整手術切除的 MAGE-A3 陽性的 IB/II 期患者，并且隨機分成了兩組，接受 MAGE-A3 或安慰劑的輔助治療。

　　盡管所有接受 MAGE-A3 疫苗的患者都產生了抗 MAGE-A3 的 IgG 抗體，說明這個疫苗激活了機體的免疫反應，兩組之間在無疾病進展生存、總生存方面并未發現顯著性的差異。當采用森林圖進行生存危險因素的分層分析時，在不同腫瘤分期、組織類型以及手術切除技術一致的前提下，使用 MAGE-A3 疫苗的患者預后明顯更好。

　　這個研究主要的受限在于樣本量較小以及缺乏術后輔助化療，而在后面的 III 期臨床試驗中這一點得到了糾正。

　　MAGRIT 是目前最大的 III 期非小細胞肺癌免疫輔助治療的研究，它旨在探尋 MAGE-A3 疫苗在 MAGE-A3 陽性的完整切除的 IB，II 和 IIIA 期非小細胞肺癌患者中的有效性，另外就是觀察疫苗治療的安全性和毒性反應。

　　這項研究啟動于 2007 年，從 33 個國家 400 個臨床試驗中心納入了 2270 名患者，這些患者接受了完整的手術切除，隨后進行 / 或未進行輔助化療，隨后以 2:1 的比例隨機分為兩組。

　　不幸的是，研究組的主任在 2014 年 4 月宣布 MAGRIT 試驗中止，原因是該試驗未能達到主要研究終點，在無疾病進展生存方面并未發現實驗組與安慰劑組之間的任何差異。亞組分析目前正在進行當中，目前還不清楚哪些亞組患者最可能從疫苗治療中獲益。

　　其他疫苗

　　目前也有一些其他疫苗正在進行臨床前試驗，或者早期的人體臨床試驗。其中一個采用的是抗原 PRAME，它參與維 A 酸受體抑制，盡管在正常組織中也有低度表達，它在黑色素瘤及非小細胞肺癌中都是高表達的，因此可以作為一個疫苗靶點。

　　目前正在早期非小細胞肺癌患者中進行試驗的，是一個進行 PRAME 重組的脂類藥物，它包含免疫輔助因子 AS15，這項研究正在招募志愿者，并且準備進行一個劑量爬坡試驗。另外一項研究針對的靶點是表皮生長因子配體，并且聯合環磷酰胺進行實驗。有關細胞治療及抗腫瘤病毒制備的，包含了一系列各種抗原或者免疫激活因子的產品目前在不斷的研發之中。

　　免疫節點抑制劑

　　獲得性免疫的啟動是一種復雜的發生在抗原提呈細胞及 T 細胞之間的多層面的反應過程。在 T 細胞的激活和抑制免疫反應信號之間需要嚴密而精確的平衡，否則會導致自身免疫過強或過度抑制的問題。抗原提呈細胞接受外來的抗原，進行加工，之后在 II 型 HLA 的幫助下在它本身細胞表面表達這種抗原，接下來效應 T 細胞便會與所有攜帶這種抗原的細胞表面結合，發揮殺傷作用。

　　第二種通路是通過 CD28 通過抗原提呈細胞表面 CD86 的幫助，結合至 T 細胞表面之后共同激活。在這些特異性關聯的作用下，T 細胞得到激活，并且分泌諸如 IL-2 一類的細胞因子，可以激活 T 細胞克隆增殖。為了避免自身免疫反應的發生，T 細胞的增殖受到 CTLA-4 的負反饋調節，這是表達在激活 T 細胞表面上的分子。

　　CTLA-4 稱為細胞毒 T 細胞淋巴抗原 4，是免疫球蛋白超家族的一名成員，它可以以相比于 CD28 更高的親和力結合到 B7-2 上，因此當它表達時，T 細胞的效應會下降。不僅如此，CTLA-4 也可以由 T 調節細胞產生，從而抑制 T 細胞效應的過度。CTLA-4 在免疫反應的早期就會產生，它受到區域淋巴結抗原提呈細胞以及未處理 T 細胞水平的影響。

　　另外一種廣泛研究的免疫反應節點調節因子就是程序化死亡受體 -1（PD-1）分子。PD-1 是表達在激活型 T 細胞表面的，而它的配體 PDL-1 表達在巨噬細胞表面，并且可以在上皮、內皮以及腫瘤細胞中被誘導激活。PD-1 也可以結合到 PDL-2 上，PDL-2 主要表達在抗原提呈細胞以及一些腫瘤細胞上。

　　和 CTLA-4 的負反饋調節不同的是，PD-1/PDL-1 在效應 T 細胞發揮作用時，是處于外周組織或者腫瘤組織當中的。CTLA-4 和 PD-1 都可以通過抑制性抗體的對抗，來加強 T 細胞的活化和腫瘤的免疫活性，從而作為癌癥的輔助治療藥物。

　　IPILIMUMAB

　　IPILIMUMAB 也名為 MDX-010 或 MDX-101，它是一種人類對抗 CTLA-4 的小分子單克隆抗體。IPILIMUMAB 可以阻斷 CTLA-4 與它的配體 B7-2 的關聯，從而導致 T 細胞的活化、增殖、細胞毒因子的誘導以及腫瘤抑制。

　　I/II 期臨床試驗已經證實了在幾種腫瘤當中 IPILIMUMAB 的安全性和耐受性，最嚴重的不良反應是腸炎、肝臟毒性、皮疹以及垂體炎 / 垂體功能減退等等。除此之外，在 III 期臨床試驗當中，IPILIMUMAB 可以顯著提高黑色素瘤患者的總生存時間。

　　目前有兩項同時進行的 II 期臨床試驗采用 IPILIMUMAB 及化療的方法，針對的分別是廣泛期小細胞肺癌以及進展期非小細胞肺癌患者。這些研究的主要研究終點是免疫相關的無疾病進展生存。次要研究終點則包括無疾病進展生存、總體反應率、免疫相關總體反應率、總生存以及安全性等等。

　　患者被隨機分至 3 組，安慰劑 / 單用化療 6 個周期，以及同步 IPILIMUMAB 聯合化療（4 種劑量的 IPILIMUMAB/ 化療，之后進行 2 種劑量的安慰劑 / 化療；或者進行分階段的治療，先進行化療，后進行同步 IPILIMUMAB 聯合化療）。

　　結果發現分階段 IPILIMUMAB 治療，而不是同步治療，可以顯著地提高小細胞肺癌及非小細胞肺癌患者的免疫相關無疾病進展生存率，以及在非小細胞肺癌患者患者中可以提高總體無疾病進展生存率，而單獨接受化療或者安慰劑的患者預后則不佳。

　　這個現象可以解釋為，化療藥物促使腫瘤的抗原暴露至人體機體免疫之下，可以更好地激活 T 細胞反應，從而增強免疫節點調節作用以及機體的抗腫瘤免疫反應。值得注意的是，分階段 IPILIMUMAB 治療主要獲益的人群是非小細胞肺癌患者中的鱗癌患者。這與研究在鱗癌標本中發現的 T 細胞浸潤增加是一致的。

　　另外，研究也發現了一例有趣的病例，有一個系統性轉移的難治型非小細胞肺癌患者，接受了同步的解救放療以及 IPILIMUMAB 治療，結果竟然獲得了臨床的局部及遠處的完全緩解，并且在治療后，病理學發現了腫瘤區浸潤了大量細胞毒淋巴細胞伴腫瘤的退變，同時患者的腫瘤標記物也恢復了正常。

　　在治療 1 年之后，從 PET-CT 上已經看不到這個患者任何腫瘤的證據。兩項 III 期臨床試驗，NCT01450761 以及 NCT01285609 目前仍在招募受試者，它們分別針對的是廣泛期小細胞癌患者以及鱗癌非小細胞肺癌患者，目的是為了對比 IPILIMUMAB 聯合化療對比單獨化療的生存差異。

　　NIVOLUMAB 和 MK-3475

　　NIVOLUMAB AND MK-3475 是完全人類抗體，可以抑制 PD-1 受體在激活 T 細胞上的表達。兩種藥物都可以通過 PD-1 表達在活化 T 細胞表面來阻斷 PDL-1/2 的連接，并隨后通過移除 PD-1 的抑制信號來增加 T 細胞活化。由于 PDL-1 是表達在特定的腫瘤表面，藥物的副作用理論上要輕于 IPILIMUMAB。

　　一項 I 期臨床試驗在難治性非小細胞肺癌患者中嘗試了 3 個濃度，結果發現患者獲得了 24% 的 2 年生存率，中位總生存時間達 9.9 個月，毒副反應非常輕微。一項 III 期臨床試驗是對比 NIVOLUMAB 和多西他賽在二線以上治療的效果，目前正在進行當中，這項實驗納入了 582 個轉移型或復發型非鱗癌型非小細胞肺癌，主要研究終點是總生存，對比的是 PD-1 抑制劑與化療的效果。

　　次要研究終點是確定無疾病進展生存以及疾病相關癥狀進展，并且評估 PD-1 阻斷劑的臨床效果。第二個 III 期臨床試驗剛剛在一批進展期 PD-1 陽性的非小細胞肺癌患者中開展，患者隨機分配至 NIVOLUMAB 治療組以及化療組，研究準備納入 330 名患者，預計研究于 2017 年進行結果匯報。

　　研究人員宣布 Ib 期臨床試驗的結果達到了 24% 的免疫相關反應，中位總生存不到 1 年，毒副反應輕微。有趣的是，6/9 的患者都出現了免疫相關反應，它們都高表達 PDL-1，提示這有可能是免疫治療反應的效果和生存情況的指示標。目前仍然有 6 項 I 期和 II 期有關 PDL-1 阻斷抗體的臨床試驗正在進行。

　　總結

　　采用免疫系統的治療策略目前看來是一種可行的方法，而對于非小細胞肺癌的治療來說，除此之外治療的手段也很有限。肺癌從組織類型上，似乎對免疫系統并不是十分敏感。然而，我們目前處在一個日新月異的時代，我們對于免疫系統復雜性的了解正在迅速地提高，免疫治療技術的應用也在 5 年來迅速地開展開來，肺癌的疫苗以及免疫節點抑制劑也正在不斷地革新。

　　然而在未來，目前已知的腫瘤微環境細胞亞群，比如 T 調節細胞、骨髓來源抑制細胞、腫瘤相關巨噬細胞或者可溶性腫瘤免疫抑制調節因子，如吲哚胺、IL-6、IL-10 以及其他細胞因子 / 趨化因子都有可能作為治療的靶點而存在。不止如此，采用免疫激活物構建的溶瘤細胞病毒，或者聯用免疫節點抑制劑，獲得性細胞免疫治療可能在臨床和基礎研究中有著非常廣闊的前景。