鳥類葡萄糖轉運蛋白家族基因的丟失與生化補償

　　研究表明，鳥類丟失了許多在其他脊椎動物中保守的功能基因。人類與小鼠缺失這些功能基因通常會致死或致病，而鳥類并不表現出相應病癥。因此，探索鳥類如何應對基因缺失引起的生化與生理功能喪失，對理解鳥類適應進化與人類疾病具有重要意義。目前，此方面有兩種假說：一是功能基因缺失與鳥類特化性狀有關，如丟失UCP1和KIRREL2基因可能造成鳥類非顫抖性產熱丟失和低腎小球濾過率；二是近緣基因或同源多拷貝基因可能為丟失基因提供功能補償。迄今為止，尚未有很好的證據予以支持。

　　中國科學院動物研究所科研人員基于155個物種的1400多條葡萄糖轉運蛋白SLC2序列，構建出系統發育樹，并在脊椎動物中鑒定到20種SLC2基因，其中在非哺乳類脊椎動物中發現6個新基因。20種基因被分為4大類，其中Ⅰ類包含15個SLC2基因，Ⅱ與Ⅲ類分別有兩個SLC2基因，Ⅳ類僅一個。研究發現，Ⅰ-Ⅲ類基因分別在被囊類與脊椎動物分化過程中發生復制，可能與脊椎動物全基因組復制事件有關。同時，SLC2基因在脊椎動物類群中發生不同程度的丟失。新起源的SLC2基因較古老基因更易丟失，且基因丟失與鳥類染色體重排有關。

　　SLC2A4基因在胰島素誘導葡萄糖轉運中具有重要作用。然而，鳥類卻丟失了該基因，因此大多數研究認為SLC2A4基因丟失可能是造成鳥類高血糖的重要因素。鳥類與哺乳類分別演化出較高代謝率與恒定體溫，而糖類是維持基礎代謝與體溫的能量來源。研究通過對不同脊椎動物類群SLC2基因選擇分析，發現哺乳類SLC2A4與鳥類SLC2A12受到類似較強的正選擇，且受正選擇位點均位于N端結構域。同時，SLC2A12在恒溫動物中受到的選擇壓力與質量特異性代謝率有關。因此，哺乳類SLC2A4與鳥類SLC2A12基因可能在功能上具有相似性。

　　基于此，研究人員對青藏高原兩種雪雀以及不同高低海拔樹麻雀種群開展深入研究。通過對野外生理組學數據分析，研究發現高原樹麻雀與雪雀通過提高胰島素敏感性促進糖類代謝，以適應高海拔低氧生存，而SLC2A12高表達與非同義突變可能與胰島素敏感性和低血糖有關。通過RNA干擾實驗，研究進一步驗證了降低SLC2A12表達會誘導樹麻雀高血糖、胰島素抵抗、高活動量與能量代謝等類似糖尿病的癥狀。鳥類SLC2A12基因在一定程度上為SLC2A4的丟失提供了生化補償，且該基因會影響鳥類基礎代謝和行為活動。

　　通過結合系統發育、生理組學數據分析與RNAi功能實驗驗證等方法，研究證實了葡萄糖轉運蛋白家族中古老的同源多拷貝基因具有更多的功能多樣性，并為鳥類重要基因丟失提供生化補償，同時在鳥類對極端環境適應中發揮重要作用。

　　11月3日，相關研究成果以SLC2A12 of SLC2 gene family in bird provides functional compensation for the loss of SLC2A4 gene in other vertebrates為題，在線發表在Molecular Biology and Evolution上。動物所博士研究生熊鷹為論文第一作者，研究員雷富民為論文通訊作者。研究工作得到國家自然科學基金重點項目、中科院戰略性先導科技專項（A類）、第二次青藏高原綜合科學考察項目以及新疆第三次綜合科學考察典型區域預調查項目的資助。

　　圖1.哺乳類SLC2A4與鳥類SLC2A12同線性與自然選擇分析

　　圖2.干擾SLC2A12基因表達影響鳥類胰島素應答與生理代謝