魯白：困境下的中國生物醫藥產業，如何尋找出路

生命科學和生物醫藥科技的深刻變革

我先說好的方面。生物醫藥界近十幾年來的確發生了翻天覆地的變化。首先，生命科學方面有一系列重大的進展和突破，取得了前所未有的成績。基因方面經歷了基因組學、基因編輯技術革命，目前已經全面進入單細胞基因技術時代。細胞方面也從干細胞研究，逐漸迎來了iPSC技術、類器官等與人類關聯更緊密的研究。RNA生物學的進展，迎來了mRNA疫苗的成功商業化，在抗擊新冠疫情中大放異彩。癌癥的免疫療法，更是給腫瘤治療領域帶來了顛覆性的突破。AI在生命科學中的應用，尤其是AlphaFold2，不僅徹底變革了結構生物學，而且為藥物靶點和分子的發現領域提供了新的研究方法。另外，精準醫學、大隊列研究、基于真實世界數據的研究等，也取得了令人刮目相看的成績。

從生物醫藥產業本身來看，除了做小分子藥、大分子藥之外，我們進入了新的治療手段的時代，細胞治療、基因治療、RNA藥物等，各種新的治療手段層出不窮。轉化醫學方面也取得了非常大的進步，包括動物模型、用iPSC/類器官做藥物篩選/驗證、新的生物標志物的發現等。尤其值得一提的是，臨床試驗中替代終點和真實世界數據的應用。

最近我在北美進行了兩個多月的交流、考察和調研，去了不少大學、研究所、投資公司、生物醫藥企業。以下三個方面令我印象深刻：

近十年來，用工程化的方法來做生命科學的基礎研究，尤其是所謂的“大科學”項目，越來越多。知識、數據、工具的平臺，是科學研究的“基礎設施”，用工程化的方法把這些基礎設施整合，集中攻關，要比很多個單獨的科學家實驗室分別做效率高很多，省錢、省時間，質量還更好。一個優秀代表是由微軟創始人之一Paul Allen發起的艾倫腦研究所(Allen Brain Institute)。他們用專業工程師分工協同，做目標導向型的科研任務，有嚴格的質量控制和項目管理。完成了小鼠和人的大腦圖譜、神經元種類數據庫、神經元活動數據庫等，并將其研究成果和數據對外開放，讓全世界所有的研究者免費使用。今天，這些數據庫、圖譜已經成為全球腦科學研究和CNS藥物研發不可缺少的一個公共平臺。

▌數據驅動的科研新方法

幾百年來，科學家做科研都是假說驅動型的，即先有一個假說，通過實驗、證據、推理，來證實或者證偽。近年來，整個科研方法改變了，有另外一種做科研的方法就是數據驅動型的，不需要假說。比如MIT和哈佛大學聯合成立的Broad Institute領導完成的最大規模的精神分裂癥GWAS研究。用了全世界幾十萬病人的基因數據，一舉將精神分裂的風險基因全部弄清楚了，同時也就揭示了一大批治療精分的潛在新靶點。著名創新藥企業Regeneron (再生元)最近在《科學》和《新英格蘭醫學雜志》發文，用幾十萬人基因數據分析，找到了肥胖、肝臟疾病相關的新基因，同時啟動了創新藥的研發。

▌基于真實世界數據的藥物研發

美國于2016年制訂并通過了《21世紀治愈法案》，為基于真實世界數據的藥物研發墊定了法律基礎。具體的案例就是Biogen的Aducanumab，一款治療阿爾茲海默癥的抗體藥物獲得藥監局有條件的批準上市了。此批準開啟了一個新的歷程：對于在RCT（隨機雙盲對照試驗）臨床 I-III 期中已經證明安全的藥，如果有與疾病相關的病理生理替代終點的改善，可以有條件批準上市，再開展批準后臨床試驗，通過真實世界病人的數據來驗證臨床獲益。實際上，這兩年的多種新冠疫苗和藥品，也是通過這一方法獲批的。

當前生物醫藥界的困境及其由來

由于靶點的淘汰、化學分子的淘汰、臨床淘汰等，使得整個藥物研發的成功率非常低，臨床試驗周期長、成本高。在生物醫藥產業有一種說法叫做反摩爾定律：每10億美金做成新藥的比例，每過9年減少一半。大藥廠做一個新藥，原來10億美金，現在已經達到了28億美金。即使是小的Biotech，成本也越來越高，使得創業的成功率越來越低。而大藥廠很大程度通過收購并購，其自身的研發創新能力也越來越弱，依賴于跟外部合作。這些讓我們這一代人，尤其是在座的各位創新藥公司的創始人，身上的歷史任務變的越來越重。

2020年是人類社會發展的一個轉折點，人類歷史可以分為2020年之前和之后。我們這一代人是非常幸運的一代，在2020年之前，我們經歷了一個非常好的發展。我們這一代人又是非常不幸的一代，因為我們必須要面對2020年以后的時代！

新冠疫情的發生使得整個世界發生了根本的變化。一方面各個國家對傳染病、公共衛生、生物安全高度重視，與新冠相關的檢測，疫苗和藥品得到開發和推廣；另一方面，國際交流變得極度困難。網絡會議、居家辦公使得人們的生產、生活方式也發生了巨大改變。

中美脫鉤對生命科學研究和生物醫藥產業的影響是巨大的。在學術界，一個非常明顯的趨勢是出國留學生人數大規模下降。在海外的博士、博士后回國的人數增加，但這些學子畢竟在海外的時間短，很難進入學術界產業界的主流/精英層，還沒學會/掌握關鍵技術和思維方式。而大多數頂級的華裔科學家、科學領袖，對于回國的顧慮比過去增加了，這批人回國的數量反而減少了。這樣的發展趨勢對整個學術界產業界的生態造成了負面的影響。尤為讓我們擔憂的是學術道德方面的問題。有一個非常明顯的趨勢就是功利性非常強，強調的是發表論文，強調的是各種各樣的職稱，而不是真正解決科學問題。

工業界遇到的問題表現在幾個方面：

• 中國留學生進入美國的大學、特別是STEM專業受到了很大的限制；

• 在美國的華裔科學家也受到了不同程度的打壓，尤其是跟中國合作的那些華裔科學家；

• 中美科學界在關鍵領域里面合作的受限情況，會變得越來越嚴重；

• 限制美國資本對中國科技企業的投資、阻礙科技企業上市的措施，以后會越來越多。

其結果是——我們生物高科技企業將面臨一系列的困難，如BD合作困難、融資困難、上市困難以及上市后股價的表現、藥品的上市困難以及回報的縮水，等等。

生物醫藥屬于高科技產業，其自身的發展要有一些基本要素，包括最前沿的科技、有激情有能力有經驗的團隊、有比較完整的產業鏈和生態、也需要政府監管部門有足夠的專業性和效率。這十多年以來，中國生物醫藥產業的崛起，得益于一系列的重要因素，如生命科學產業的崛起、人才的聚集、眾多高新企業的涌現、一系列孵化器的推動、整個產業鏈的逐漸完善、以及大量風險投資的涌入，再加上全民創新萬眾創業的國策，使得中國生物醫藥產業有了比較大的發展。

其中有兩件最為重要的事：2015年以來一系列的藥政改革，解除了創新藥研發的重重束縛；而2018年港股18A和科創板允許未盈利的生物醫藥企業上市，激發了資本的熱情。

然而，中國生物醫藥產業快速發展到今天，各種問題也暴露得越來越明顯。其中最為突出的是原創的缺乏、成果轉化的薄弱、同質化現象的嚴重。中國做跟隨式研發是非常厲害的，但是做原創研究是非常薄弱的。我們的臨床研究也是一個相當薄弱的環節。現在大家都面臨資本寒冬，中國的風險資本跟美國相比，專業能力也遜色許多。

過去幾年中國創新藥企業通過Me too、Fast follower、License in等模式，帶動了整個生物醫藥產業快速的發展，從1.0版本（仿制藥）快速推進到2.0版本，主流為Me too（即原研藥的新的給藥方式、新適應癥、聯合療法等等）、Fast follow（國外已經得到臨床驗證的靶點的新的藥物分子、正在驗證的靶點的快速跟進等）、License in（引進國外原創新藥的中國權益），加上CXO（CDMO、CRO）來幫助解決新藥研發的各個環節，等等，使得大量生物高科技公司也應運而生。

過去很長一段時間，中國的生物醫藥界流行的所謂VIC模式（VC資本+IP知識產權+CRO研發外包），是一個快速高效的運轉方式，的確有很多公司因此得到了快速的發展。其實VIC也有兩種子模式，一種是【VC+跨國公司的高管+license-in IP】，即快速成立一家新藥研發公司。這種子模式的問題是：

• IP是通過License in的方式獲得的，不是自己原創的；

• 公司高管盡管過去在國際大藥企有很多經驗，但對IP本身的認識不夠；

• 公司缺乏持續的創新能力，產品線單一。

另外一種子模式是【VC+教授IP】。這個模式的問題在于：

• 項目本身非常早期；

• 大多數的科學家的專長在于科研，對產業的理解幼稚、對藥物的研發認識也很膚淺、管理經驗及商業運作能力更是缺乏。

新藥研發顯然不能只靠Fast follower和License in模式。去年5月份藥監局出臺了兩個政策文件：《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》、《化學藥品創新藥上市申請前藥學共性問題相關技術要求》，要求通過“頭對頭試驗”為受試者提供臨床實踐中最佳治療方式和藥物作為對照物。生物制藥板塊股價應聲大跌。證券會對某申請IPO的公司的獨立自主的研發能力提出質疑，明確表示出對License in模式公司在科創版上市不持鼓勵的態度。從政策端擠壓“偽創新”泡沫，鼓勵真正的原創新藥，使擁有自主原創創新實力的藥企更能脫穎而出，慢慢成為一種新的趨勢。

接下來，中美對抗使不少在納斯達克上市的中國公司嚴重受挫；在港股上市的中國公司紛紛倒掛；對創新藥進入醫保的所謂的“信封價”……這一系列事件終于造成了自2015年以來中國生物醫藥產業真正意義上的困境。

生物高科技企業今天所面臨的方方面面的困難，尤其是資本寒冬，相信大家都感受到了。這里面有很多客觀的因素，包括國際政治經濟走向、中美競爭、疫情、國內的一系列政策等。如前所述，2020年是分水嶺，我們的生活、經濟、國際關系、政治全部改變了。從今以后，合作、募資、Fast follower和License in，都會變得越來越困難。我們必須更新迭代過去一系列對這個世界的舊認知。進入了一個完全不一樣的時代，就要有不同的做法、不同的應對策略。

對于我們今天在座的生物高科技企業創始人來說，我們對中美關系無能為力，對國家政策的影響力也有限，最根本的對策還是要靠加強加速自主的原始創新。這一切都在推動著中國生物醫藥產業快速進入所謂的3.0版本，做真正的原創新藥，才能最終找到一條新的出路。怎么做，這個是要靠大家一起想，一起來出謀劃策，抱團取暖。下面，結合自己這幾年的一些實際的例子和思考，談談我的想法和建議：

AI在制藥領域的應用可以降低研發時間和成本，提高成功率，這已經是大家的共識。AI在生物醫藥產業里面應用要有幾個先決條件：優質的、標準化的大數據；強大的算力和新的算法。AlphaFold2解析藥物靶點結構，對整個制藥界造成了巨大的沖擊【想象一下，如果人家不讓你用AlphaFold2或者不開放算法，你怎么辦】。

接下來，用AI發現新的靶點，尋找新的藥物分子，優化候選藥物，評估藥理藥代安全性，都只是時間問題。在數據方面，靶點結構會越來越多，化合物的數據庫經過過去十幾年的積累已經很不錯了。目前一個真正的薄弱點是AI在臨床研究中的應用，其原因主要是缺乏優質標準化大規模的臨床數據，以及缺乏AI-基礎生物學-臨床醫學三個領域交流合作的平臺和機制。在中國，各家醫院把臨床數據當成私有（單位）財產，對整個產業的發展起了阻礙作用。Deep Pharma Intelligence的2022年《AI for drug discovery》報告指出了3個要點：

• 雖然很多人關注以AI為工具找到新的藥物分子，但用AI發現新靶點才是會帶來巨變的；

• 構建多模組(omics)數據庫是最具顛覆性的領域；

• 使用NLP（自然語言處理）從非結構化的數據(如文本)中挖掘，是有希望的方向。

AI用于臨床研究這方面，中國可能會有一定的優勢：

• 中國的病人多，并集中在一些大型三甲醫院；

• 由于體制和文化原因，病人對分享數據不持強烈反對態度；

• 由于政府的推動，各大醫院紛紛聯手，對不少常見病，慢性病進行大型臨床隊列的構建，這樣就獲得了高質量的臨床隊列數據。

我和天壇醫院的王擁軍院長長期合作，在AI臨床研究的應用方面做了一些探索。我們共同負責“北京市人腦高精尖中心”，經過一段時間的摸索，逐漸形成了一種“逆向轉化的模式”：舉例來說，天壇醫院經過很多年的努力，建立了一個叫C3的腦血管病隊列，大概有15000個腦血管病的病人，對這些病人進行了多維度、多組學的大數據收集，包括臨床數據、影像學數據、基因組學數據、蛋白組學數據等；然后用人工智能對數據進行了挖掘和分析，找到新靶點、新的干預方式，再回到臨床前，到基礎科學研究的實驗室去驗證，驗證完了以后，針對這些靶點開發出新的藥物分子，再進入臨床。

相較于直接從基礎研究、靶點發現、找到藥物分子再進入臨床這樣的傳統藥物研發過程，“逆向轉化模式”會大大地縮短臨床研究時間，降低研發成本。更為重要的是，這種發現取自臨床、又返回臨床的模式，可以大大提高藥物的人體轉化成功率。而用AI挖掘臨床大隊列多組學數據的方法，可以找到很多全新的新靶點。這可能會發展成一個中國的優勢，將給很多生物醫藥企業帶來新的機會。

在北京市跟海淀區的支持下，我們創立了名叫“百放”的專業孵化器。百放模式是通過系統性的、規模化的搜尋引進，從學術界的教授那里，找到可能還沒有發表的項目以及IP，再由來自跨國大藥企的資深新藥研發團隊把它們研發成藥物。通過與來自頂級的基礎研究院校、帶著原創想法的優秀教授科學家合作，以權益合伙人的方式落實原創新藥轉化聯合開發項目。因此，百放是一個“二傳手”, 一個“教授+專業研發團隊”組成的開放性原創新藥發現平臺。通過多種合作模式，服務于國內的藥企和創業公司，提高學術界的科研成果轉化成功率。希望國內生物醫藥企業可以利用類似百放這樣的模式，用系統化的方式來尋找自己有專長的、相關的早期項目，通過合作得到一起得到發展的機會。

我想再講一個“產學研醫”聯手，快速推進創新藥上臨床的例子。先介紹一下“Clinical trial on dish”（碟子里面做臨床實驗）的概念，就是用來自一大批病人的干細胞，衍生出特定細胞組織或者類器官，在這種體外模型上面對藥物進行驗證，有針對性的找到對藥物反應好的病人。以漸凍癥為例，比如說有100個病人，把他們的血細胞提取出來，將它們變成iPSC（干細胞），再把干細胞變成運動神經元進行培養，總共有100碟，然后把一個藥加到這100碟培養的細胞中去，假如說有22個病人的運動神經元對這個藥有反應，那么我們就請這22個病人來醫院，針對他們進行臨床實驗，這樣就提高了這個臨床試驗的精準性；對研發者來說，可以大規模降低臨床成本、提升臨床進展速度。

不同公司可能有不同的藥物分子，有老藥也有原創的新藥，都可以在這個iPSC平臺測試甚至篩選藥物。這是工業界的工作，是“產”的部分。而這個iPSC細胞庫的建成及其后續工作，如需要分化成各種不同組織的特殊細胞等，是要有很專業的科學家來做的，以后可以給很多家企業分享，這就特別適合由學術界或非營利組織來牽頭，做成一個平臺，這就是“學”的部分。因為需要用很多病人的血細胞先建成一個iPSC細胞庫，所以就要有一個有很多病人組成的聯盟（consortium），來規模化標準化提供細胞進行研發，這就是“患”的部分，或者說是“研”的部分。最后，選出來的病人要去醫院做臨床試驗，這是一種精準選擇病人的方法，需要醫師科學家們的配合。這就是“醫”的部分。我們需要通過一種松散的形式把工業界、學術界、病人社團和醫院的相關人員組織到一起來，形成一個產學研醫的共同體，大家合作一起來快速推進創新藥的研發。

Trial Ready Cohort即“為臨床準備好的隊列”。一般在做臨床試驗時，先要打廣告來招募病人來醫院，做各種各樣的檢測，最后來決定這個病人合格還是不合格進入臨床試驗。這是一個花時間、花金錢的過程。假如我已經有一個病人的數據庫，包含了電子病歷、血液學、影像學（CT，磁共振）……甚至還有基因的數據，那我們就可以根據某一個靶點、藥物的特性、藥物的臨床效應和可能的副作用等，從這個病人庫里面去精準地去找這樣的病人來入組做臨床試驗。這種做法可以大大縮短臨床病人延攬的時間，降低成本，更可能大大提高臨床試驗的成功率。在漸凍癥領域，著名患者蔡磊推動構建的“漸愈互動之家”和北醫三院樊東升教授負責的“中國ALS研究”就是這種TRC。假如我們從事相同疾病藥物研發的企業，與政府，病人等相關組織一起來推動構建這樣的TRC，不僅會將使中國生物醫藥產業走向世界前沿，也會極大地吸引跨國藥企來中國做臨床試驗，對整個產業的推動將是巨大的。

針對以上幾點，我想再從行業趨勢角度概括一下。我們面對的是巨大的挑戰；但從另一個角度看，行業趨勢也許給我們帶來了新的機遇。關注一下美國，除了上面提到的《21世紀治愈法案》外，眼下正大力推進《FDA現代化法案2.0 (S.5002)》，其中一個重要取向是減少動物實驗。這會對整個行業帶來長遠且深刻的影響，我們必須高度重視。不能簡單認為這只是個“動物道德”的問題，它更是個“如何系統性降低轉化成本和提高新藥研發效率”的大問題。

目前全世界新藥研發面臨的問題，往回看，是剛從“ZL懸崖”跌下來，“低垂果實”沒了；往前看，從動物到人的實驗成果轉化率進一步降低、臨床成本大增。這二者結合起來的效果體現，就是全行業的投資回報率下降到了還不如存銀行買債券的地步，這是不可持續的。我們把美國這些年的“大動作”連貫起來看，就能明顯地看到他們積極解決問題的努力及其方向。

那么，我們在中國做Biotech，如何利用這些趨勢，既幫助國家與行業演進、又使自己擺脫困境獲利上臺階呢？我上面提出的幾點建議就是針對這個問題的。比如，如果動物實驗逐漸不讓做也不劃算做了，那怎么辦呢？邏輯上就是兩個方向的強化，一個是往前，就是加強in silico (虛擬實驗/干實驗) 和in vitro (器具中實驗) 的能力及其比重；另一個是往后，就是加強直接在人身上做實驗的能力與比重，而這要通過把人做為數據的載體來體現，而不能把人當作動物，這就是“真實世界數據”的應用。理解了這些底層邏輯，就容易看清我以上幾點探索的思路了。希望大家一起來干，攜手努力。