HMGB1極具黏性可以與細胞表面多種不同分子結合，如肝磷脂、蛋白聚糖，甚至硫糖脂和磷脂等[17]。HMGB1仍然有一個明確的高親和力受體即晚期糖基化終末產物受體(RAGE)。RAGE為一種跨膜蛋白，最初在牛肺內皮細胞中發現，屬于免疫球蛋白超家族，并能結合多種配體。RAGE也存在于其他組織細胞中，如血管平滑肌細胞、神經元細胞和單核巨噬細胞。此外還見于一些病理過程，如糖尿病、淀粉樣變性和動脈粥樣硬化。RAGE結合的配體包括晚期糖基化終末產物(AGE)、calgranulin(一種促炎肽，來自胞漿蛋白S100水解過程)HMGB1和淀粉p肽，但HMGB1是其親和力最高的配體，約為AGE的7倍。現有證據表明HMGB1的促炎效應大部分是通過RAGE起作用的，通過RAGE激活NF-κB、MAPK、纖溶酶原激活抑制物、Cdc42與Rac。但應用RAGE抗體或RAGE基因敲除方法，并不能完全抑制HMGB1引起的炎癥反應。MEL細胞的分化就是一種非RAGE介導但有HMGB1參與的過程。在RAGE已經失活的情況下，胞外HMGB1仍可以促進成血管細胞的遷移和增殖。此外，目前還無法解釋為何激活的單核細胞中RAGE迅速活化，而HMGB1誘導的炎癥反應卻遠遠滯后的現象[19]。胚胎神經元與惡性腫瘤中，HMGB1完全通過其細胞表面RAGE起到促進生長的作用。HMGB1的C末端結構與其他的RAGE配體具有同源性，通過這一區域與RAGE作用。
RAGE介導HMGB1的炎癥機制目前未完全清楚，最近的研究發現在中性粒細胞及巨噬細胞中HMGB1通過Toll樣受體（TLR）-2和TLR-4導致MyD88依賴性活化NF-κB。盡管HMGB1在結構上高度保守，也可能還存在其他的HMGB1受體。進一步研究證實，NF-κB可能直接或間接參與HMGB1誘生的信號調控過程。抑制NF-κB可顯著下調內毒素休克動物組織HMGB1基因表達。姚詠明等的研究還發現，Janus激酶/信號轉導及轉錄活化因子(JAK/STAT)通路可能參與HMGB1表達及致炎效應的信號調節。至于JAK/STAT途徑以何種方式調節HMGB1的表達，其確切的分子生物學機制目前還不清楚。