靶向細胞周期的miRNA抑制癌癥新發現

　　哈佛大學醫學院、Dana-Farber癌癥研究所Piotr Sicinski教授研究組與北京大學生命科學學院、北大-清華生命科學聯合中心、統計科學中心李程研究組合作，在《Cancer Cell》期刊發表了題為 “Cell-Cycle-Targeting MicroRNAs as Therapeutic Tools against Refractory Cancers”的論文。

　　細胞的分裂與增殖是由細胞周期蛋白（cyclin）及依賴它們的激酶（CDK）驅動和控制的。對人類癌癥樣本的分析顯示，細胞周期蛋白和CDK的過表達是癌癥發病機制中的重要因素。然而靶向細胞周期機制的臨床藥物研究至今受到限制，原因可能是多個細胞周期蛋白和CDK的互相補償機制。先前的研究發現部分微小RNA（miRNA）能夠靶向細胞周期蛋白和CDK，但沒有研究系統地描述這類miRNA。在本項研究中，Sicinski研究組提出假說，通過miRNA抑制多種細胞周期蛋白和CDK的表達水平可以選擇性地阻斷癌細胞的增殖，并且減少細胞周期補償機制的發生。

　　在本項研究中，Sicinski研究組首先實驗篩選調節細胞周期蛋白的miRNA。對于表達熒光素酶基因與一種細胞周期蛋白或CDK的3’UTR的融合基因的細胞系，分別轉染885個人類miRNA。靶向某個細胞周期蛋白或CDK的3’UTR的miRNA的表達將會抑制相應熒光素酶的表達。實驗篩選后發現了部分miRNA能夠靶向多個細胞周期蛋白和CDK。李程研究組繼而利用生物信息學方法進一步篩選這些候選miRNA，包括miRNA靶基因的預測、靶基因的通路富集、TCGA數據中基因表達和miRNA表達的負相關性等方法。篩選結果得到miR-195, miR-193a, miR-214 等miRNA為調控細胞周期通路的重要因素。

　　Sicinski研究組隨后利用包括多個癌癥類型的CCLE細胞系驗證它們對這些miRNA過表達的反應，證明了這些miRNA對不同癌癥細胞類型具有抑制增殖、促進凋亡的效果，并發現miR-193a-3p對于最難以治療的乳腺癌類型之一——三陰乳腺癌的細胞抑制作用最為明顯。利用納米顆粒的形式遞送miR-193a-3p，能夠抑制七種小鼠異種移植模型中的腫瘤生長，包括三種復發性癌癥患者來源的腫瘤。這些研究結果證明了應用靶向細胞周期的miRNA可以抑制難以治療的癌癥類型，并且對比實驗證明應用這些miRNA的效果優于目前可用的治療藥物。另外，通過將人類癌細胞系的基因表達譜與它們對單個miRNA過表達的反應相關聯，李程研究組開發了基于彈性回歸網絡的算法，可以預測特定原發腫瘤對給定miRNA藥物的反應。這些結果為基于基因組學的個體化癌癥治療提供了實驗依據。

　　該研究得到北大－清華生命科學聯合中心、科技部國家重點研發計劃、國家自然科學基金的資助。Piotr Sicinski教授和李程研究員是該論文的通訊作者，北京大學生命科學中心13級博士生王軼楠、10級本科生金沖、清華大學生科院13級本科生李曉婷、同濟大學生科院12級博士生李鷹翔對本項研究做出了重要貢獻。