霍姆格倫：跨越時空拯救生命

　　瑞典哥德堡大學微生物與免疫學系教授Jan Holmgren（揚·霍姆格倫）發明了世界上第一個霍亂口服疫苗：Dukoral。目前，Dukoral是世界衛生組織唯一獲準在普通人群中應用的霍亂疫苗，在60多個國家獲得應用許可，已拯救眾多生命。

　　鑒于Jan Holmgren在霍亂疫苗研究方面的杰出成果，1994年他獲得在歐洲醫學領域影響力僅次于諾貝爾獎的Louis Jeantet獎，1977年獲得瑞典皇家學院醫學科學獎，2007年國際粘膜免疫學會的卓越科學成就獎等。

　　近日，他接受《科學時報》專訪，談了成功發明這一疫苗藥物的經過及后續研究中的意外驚喜，并表示希望與中國建立合作關系。

　　瑞典并非霍亂發生嚴重國家，Jan Holmgren為何選擇遠離本國需求的科學問題開展研究？

　　1969年和1970年在孟加拉國，Jan Holmgren親眼目睹了令人震撼的霍亂瘟疫。作為科學家，從全球角度做有意義的研究工作是他的責任和義務。當時，他就下定決心要研究出有效的預防應對辦法。同時，瑞典希望幫助發展中國家，因此設立了援外科學基金。

　　對于研究的成功，他說，這是努力工作加上好運氣的結果。

　　Jan Holmgren說，成功開發出霍亂疫苗的關鍵，是發現了霍亂毒素B亞基的重要免疫調控功能，另外是采用口服作為給藥途徑。

　　其研究表明，口服疫苗比以前常用的注射法更加有效。因為注射法不能在粘膜部位誘發有效免疫，而胃腸、呼吸道和生殖道粘膜表面的特有免疫系統需要被疫苗刺激后，才能有效激發保護性免疫。因此在各種給藥途徑中，口服能更好激發腸道粘膜的免疫學反應。這是讓霍亂疫苗有效發揮作用的關鍵。

　　一名跟隨Jan Holmgren工作了多年的中國學者介紹，早在1884年世界病原細菌學的奠基人和開拓者科赫（Robert Koch）就提出，霍亂的致病性很可能是由于毒素引起的，但直到上世紀70年代之前，人們還認為毒素是由一個分子構成的。Jan Holmgren的開創性工作糾正了這一看法。他在1973年首先報道，霍亂弧菌毒素由2個亞基構成——A亞基和B亞基。其毒性主要存在于A亞基，B亞基本身不具備毒性。

　　自此，Jan Holmgren的團隊著重研究了霍亂毒素各亞基的生物學和免疫學特性、粘膜免疫以及粘膜疫苗和給藥途徑。隨后，他嘗試了各種組合來試驗霍亂疫苗的效果。他們發現，如果用滅活的霍亂全菌體加上分離出的霍亂毒素B亞基混合做成疫苗，可以經口服產生很好的粘膜免疫應答，起到預防霍亂感染的作用。因為毒素B亞基能起到很好的粘膜佐劑的作用，輔佐全菌疫苗刺激機體的免疫系統，產生有效的免疫應答。

　　他說，霍亂疫苗如同其他疫苗的研發一樣，道路漫長而曲折。最初，他們用了5年時間弄清楚機理，首次在《自然》雜志上報道如何構建霍亂疫苗。此后又經過14年，他們克服了一個個漫漫研發路上的困難，特別是開展了慎重的安全性評估，才把一個概念發展成一個產品，使得Holmgren的全菌加毒素B亞基的配方，最終成為Dukoral，獲得廣泛應用。

　　藥品審批本身就是一個漫長的過程，而霍亂疫苗的研發尤其長。因為人體粘膜免疫的機理并不清楚，需要將基礎研究、臨床免疫學研究和開發并舉。人體的粘膜免疫系統建立了有效的免疫機制，但到目前為止，粘膜抵御外來病菌入侵、避免對外來抗原引起過激免疫反應的機制并不十分清楚。所以，通過粘膜疫苗來預防感染的研究仍是國際學術界的一個熱點。

　　為了弄清其機理和效果，Jan Holmgren研制霍亂疫苗需要大規模人群試驗。為此，他和哥德堡大學微生物與免疫系前主任Ann-Mari Svennerholm教授合作，指導研究團隊在孟加拉國開展了為期5年、9萬名志愿者參加的驗證。研究過程中，在瑞典援外署的經濟援助下，他們幫助孟加拉國建立了霍亂研究中心。目前，該中心成為世界衛生組織腹瀉病合作研究中心。

　　此外，他們還在莫桑比克和拉丁美洲開展了人群接種試驗。

　　Jan Holmgren說，目前，關于霍亂口服疫苗他們正在進行新一代產品的開發。在近年來和Michael Lebens博士合作開展的后續研究中，他們獲得了一個意外的驚喜，因霍亂毒素B亞基與后來發現的產腸毒素性大腸桿菌（ETEC）結構有相似性，服用Dukoral的接種者，也誘導出對該大腸桿菌的短期保護力，而ETEC正是導致旅行者出現腹瀉的主要原因。

　　他說，對中國而言，在城市里霍亂聽起來似乎是個離人們比較遙遠的名詞，但中國人口眾多，地區廣泛，某些地方霍亂并未根除。同時，與中國毗鄰的南亞國家霍亂流行較重，且前往的中國旅游者眾多，對霍亂疫苗有一定需求。因此，他希望與中國建立合作關系。

　　他說，新產品可在一年內進入臨床檢測。在瑞典可開展Ⅰ期臨床試驗，因為瑞典人喜歡旅游，招募志愿者并不困難。在第Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗中，可考慮找更多國家的人測試，以便了解廣譜性，包括中國人。因此，中國的任何企業若有興趣，他都樂意開展合作，進行相關的研發活動。

　　Jan Holmgren說，霍亂的流行可能被低估了，霍亂只是所有腹瀉病“冰山上的一角”。腸道感染引起的腹瀉危及兒童和成人的健康，而僅霍亂全球每年就有300萬～500萬病例，每年奪去約20萬人的生命。

　　一些霍亂流行的國家，由于缺乏有效診斷技術，不能區別霍亂與普通腹瀉；有的地區即使能診斷，但因擔心食品出口或旅游業受挫，不愿意向外界通報其霍亂流行情況。目前，大約一半的腹瀉都由與霍亂致病機理相似的細菌引起。

　　Jan Holmgren介紹，霍亂是所有腹瀉病中最嚴重的。患病者在午飯時完全健康，而在午夜前一命嗚呼。當霍亂弧菌侵入體內后，病人平均每小時會失去2升水。除非及時補充水分和電解質，否則都將致命。

　　他們的研究表明，很多別的細菌，特別是某些類別的大腸桿菌，也如同霍亂一樣通過產生細菌毒素致病，因此霍亂是一個很好的研究此類細菌腹瀉的模型。

　　Jan Holmgren和中國合作者從霍亂毒素的研究中還發現，其B亞基在某些情況下能促進粘膜免疫耐受，這對治療自身免疫和過敏類疾病有重要啟發。這是他在研究霍亂多年后的一個意外驚喜。目前，除了繼續沿著霍亂疫苗研究這條路徑，爭取推出新一代性價比更高的產品外，他還另辟蹊徑，開始了基于霍亂毒素B亞基的免疫耐受治療研究。

　　Jan Holmgren解釋說，一些疾病，比如Ⅰ型糖尿病、多發性硬化、過敏等，往往是由于免疫系統對自身組織或無害異物產生了強烈的免疫反應，造成了組織傷害。通過進一步研究霍亂毒素B亞基的免疫耐受調控機理，有望開發實用的新型免疫耐受治療藥物。