重度抑郁癥腦深部電刺激術治療進展

　　重度抑郁癥是一種常見的、復雜的精神病，主要癥狀是情緒低落、絕望、焦慮、情感淡漠、自主神經系統癥狀、認知功能障礙以及某些情況下妄想和自殺意念，終身患病率約16.2%。近1/3的抑郁癥患者對正規抗抑郁治療、心理治療和認知行為療法（CBT）無效，稱為難治性抑郁癥（TRD）。難治性抑郁癥患者自殺率約為15%。重度抑郁癥的治療除抗抑郁藥、心理治療、認知行為療法外，還有電刺激，主要包括電休克療法（ECT）、經顱直流電刺激（tDCS）、重復經顱磁刺激（rTMS）、迷走神經刺激術（VNS）、硬膜外前額皮質電刺激術（EpCS）和腦深部電刺激術（DBS）。

　　1999年，Nuttin等首次將腦深部電刺激術應用于精神外科，以某些神經核團電刺激術替代毀損術；此后經大量臨床研究證實其治療強迫癥療效肯定，并于2009年經美國食品與藥品管理局（FDA）批準用于強迫癥的治療。迄今，盡管有腦深部電刺激術治療重度抑郁癥的文獻報道，但病例數較少、缺乏有效靶點，且目前尚無重度抑郁癥腦深部電刺激術的共識與指南，其作用機制、刺激參數、治療效果、并發癥等仍在探討中。

　　1.腦深部電刺激術治療重度抑郁癥的作用機制

　　帕金森病（PD）和遲發性運動障礙性疾病患者行蒼白球內側部（GPi）腦深部電刺激術可以顯著提高情緒反應。Benabid等采用腦深部電刺激術治療帕金森病，皮質下單一位點的神經調控即可引起整個腦網絡改變。皮質-紋狀體-蒼白球-丘腦-皮質環路與邊緣系統和中腦相互聯系，邊緣系統環路的關鍵節點包括伏隔核（NAc）外殼、杏仁核和胼胝體膝下扣帶回（SCG），認知功能環路的關鍵節點包括中央紋狀體和背外側前額皮質（DLPFC）。腦深部電刺激術刺激這些關鍵節點中的1個或多個，可以改善皮質-紋狀體-蒼白球-丘腦-皮質環路功能，從而形成腦深部電刺激術治療重度抑郁癥的神經環路基礎。PET和fMRI研究顯示，抑郁癥發作期胼胝體膝下扣帶回呈高代謝、背外側前額皮質和紋狀體呈低代謝，緩解期上述區域代謝恢復正常。

　　胼胝體膝下扣帶回腦深部電刺激術后，該區域腦血流量（CBF）減少，代謝恢復正常；伏隔核腦深部電刺激術后即刻皮質和皮質下代謝改變。擴散張量纖維束示蹤成像（DTT）研究也證實，腦深部電刺激術刺激節點與情感網絡關鍵節點相重合。上述理論基礎的確立、臨床試驗結果的發表、立體定向神經外科的迅速發展、神經核團解剖學的精確定位、結構和功能影像學新方法的出現，共同促使腦深部電刺激術治療重度抑郁癥成為可能。

　　2.腦深部電刺激術治療重度抑郁癥的適應證

　　通常病程較長、多種藥物和方法治療后癥狀仍控制欠佳的重度抑郁癥患者選擇腦深部電刺激術。腦深部電刺激術治療重度抑郁癥尚無統一標準，綜合國外文獻，應滿足以下條件：（1）符合美國精神障礙診斷與統計手冊第4版（DSM-Ⅳ）中的重度抑郁癥診斷標準。（2）年齡18~65歲。（3）病程>2年，漢密爾頓抑郁量表24項（HAMD-24）評分≥20分，Montgomery-Asberg抑郁量表（MADRS）評分>21分，抗抑郁藥治療史記錄表（ATHF）評分≥3分。（4）至少2種不同類型第2代抗抑郁藥治療無效。（5）多個療程心理治療無效。（6）電休克療法無效。

　　3.腦深部電刺激術治療重度抑郁癥的常用靶點核團

　　目前，腦深部電刺激術治療重度抑郁癥的刺激靶點仍在探討中。有效靶點包括胼胝體膝下扣帶回（Brodmann 25區）、伏隔核、腹側內囊/腹側紋狀體（VC/VS）、內囊前肢腹側（vALIC）、前腦內側束（MFB）、外側韁核（lateral habenular）、丘腦下腳（inferior thalamic peduncle）等，最常用的是胼胝體膝下扣帶回，其次是腹側內囊/腹側紋狀體，前腦內側束和伏隔核較少，外側韁核和丘腦下腳最少。

　　4.腦深部電刺激術治療重度抑郁癥的刺激參數

　　目前，尚未確定腦深部電刺激術治療重度抑郁癥的最佳刺激參數。根據靶點核團及其周圍結構的特點，腦深部電刺激術［包括丘腦底核（STN）腦深部電刺激術、丘腦腹中間核（Vim）腦深部電刺激術、蒼白球內側部腦深部電刺激術］治療重度抑郁癥的刺激參數普遍高于運動障礙性疾病，特別是刺激電流和電壓方面。Zhou等進行的Meta分析顯示，腦深部電刺激術治療重度抑郁癥的大多數靶點核團的刺激參數為：電壓3.50~5.00V或電流4mA，脈寬90μs。

　　為獲得最佳療效，不同個體或不同靶點核團的刺激參數差異較大，例如，同為胼胝體膝下扣帶回腦深部電刺激術，Lozano等的刺激參數相對穩定，術后即刻、6個月和12個月平均電流為4.20、4.90和5.20mA，平均脈寬為91、100.50和93.90μs，平均頻率為130Hz；而Merkl等應用的最大刺激電壓為2.50~10.00V，脈寬為90μs，頻率為130Hz。同樣采用腹側內囊/腹側紋狀體腦深部電刺激術，Dougherty等應用的最大刺激電壓為8V，脈寬為90~210μs；Malone等在平均37個月的隨訪中，刺激電壓為（6.70±1.80）V，脈寬為（113±45）μs，頻率為（127.00±11.10）Hz，且由于刺激電壓、脈寬和頻率均較大，電池消耗十分明顯，其使用壽命平均10.60個月。

　　Bewernick等采用的伏隔核腦深部電刺激術最初刺激參數為電壓2V、脈寬90μs、頻率130Hz，最終刺激參數為電壓1.50~10.00V、脈寬60~210μs、頻率100~150Hz。Fenoy等和Bewernick等采用的前腦內側束腦深部電刺激術刺激參數分別為電壓3V、脈寬60μs、頻率130Hz和電壓4V、脈寬90μs、頻率130Hz。較小的刺激參數下，如果效果不明顯，在無不良反應的前提下，可以逐漸增大刺激參數以獲取更佳效果。

　　目前，美國Medtronic公司和北京品馳醫療設備有限公司均已研制出成熟的可充電脈沖發生器，從而彌補腦深部電刺激術耗電量大、頻繁更換電池的弊端，也為腦深部電刺激術治療重度抑郁癥的臨床研究提供有利條件。

　　5.腦深部電刺激術治療重度抑郁癥的療效分析

　　盡管大多數臨床研究顯示，腦深部電刺激術治療重度抑郁癥療效肯定，但仍有少數文獻報道其療效并不理想。由于靶點核團較多，各靶點核團腦深部電刺激術的病例數較少，且缺乏合理的實驗設計和病例選擇（如研究對象癥狀較嚴重，甚至有自殺傾向，且藥物治療和心理治療等長期無效），患者是否配合試驗，因試驗設計的要求而中斷正在受益的電刺激違背道德倫理等，給療效分析帶來困難。

　　1）胼胝體膝下扣帶回腦深部電刺激術

　　Mayberg等于2005年率先報告6例行胼胝體膝下扣帶回腦深部電刺激術患者，術后6個月4例（4/6）臨床癥狀明顯減輕［漢密爾頓抑郁量表17項（HAMD-17）評分減少≥50%］，3例（3/6）臨床癥狀基本消失（HAMD-17評分<8分）；術后12個月HAMD-17評分減少65%；進一步PET研究顯示，腦深部電刺激術可以逆轉胼胝體膝下扣帶回的高代謝。

　　2008年，Lozano等對20例行胼胝體膝下扣帶回腦深部電刺激術的患者進行1年的隨訪，12例（12/20）臨床癥狀明顯減輕（HAMD-17評分減少≥50%），7例（7/20）臨床癥狀基本消失（HAMD-17評分<7分）；術后3~6年平均有效率為64.3%。Lozano等于2012年的多中心臨床研究對21例行胼胝體膝下扣帶回腦深部電刺激術的患者進行隨訪，術后1、6和12個月分別有57%、48%和29%患者臨床癥狀明顯減輕（HAMD-17評分減少≥50%，平均減少41%）；術后12個月有62%患者HAMD-17評分減少40%。Holtzheimer等對17例行胼胝體膝下扣帶回腦深部電刺激術的患者進行單盲隨訪研究，隨訪2年時，失訪5例，余12例患者中11例（11/12）臨床癥狀明顯減輕（HAMD-17評分減少≥50%），7例（7/12）臨床癥狀基本消失（HAMD-17評分<8分）。

　　2）腹側內囊/腹側紋狀體腦深部電刺激術

　　腹側內囊/腹側紋狀體這一靶點核團首先應用于強迫癥腦深部電刺激術，研究顯示，伴抑郁癥狀的重度強迫癥患者行腦深部電刺激術后，抑郁癥狀減輕，從而促使該方法用于重度抑郁癥的治療。腹側內囊/腹側紋狀體體積較大，需特制的IES3387電極（美國Medtronic公司；每一觸點長3mm，觸點間距為4mm）。Malone等的多中心臨床研究納入15例重度抑郁癥患者，6個月和最終隨訪時分別有6例（6/15）和8例（8/15）臨床癥狀明顯改善，3例（3/15）和6例（6/15）臨床癥狀基本消失。

　　Taghva等對4項臨床研究進行系統綜述，結果顯示，腹側內囊/腹側紋狀體腦深部電刺激術的有效率為40%~70%。Bergfeld等對25例重度抑郁癥患者行內囊前肢腹側腦深部電刺激術，至治療最佳階段（持續51.60周）時，HAMD-17評分自22.20分降至15.90分（P=0.001），MADRS評分自34分降至23.80分（P=0.001），抑郁癥快速自評量表（QIDS-SR）評分自49.30分降至38.80分（P=0.005）；10例（40%）臨床癥狀明顯減輕（HAMD-17評分減少≥50%），15例（60%）治療無效（HAMD-17評分減少<50%）；本組有16例進入隨機交叉試驗，9例（9/16）治療效果顯著、7例（7/16）治療無效，且腦深部電刺激術組治療效果優于假刺激組（P<0.001）。

　　3）伏隔核腦深部電刺激術

　　伏隔核與腹側內囊/腹側紋狀體關系密切，解剖學上伏隔核位于腹側內囊腹內側部。Schlaepfer等對3例重度抑郁癥患者行伏隔核腦深部電刺激術，隨訪5~25周，治療1周后3例臨床癥狀均明顯減輕，HAMD-24評分下降42%、MADRS評分下降31%，興趣感均顯著增加，PET顯像可見額葉-紋狀體網絡代謝改變。Bewernick等對11例重度抑郁癥患者行伏隔核腦深部電刺激術，治療1年后5例（5/11）治療效果良好，共隨訪4年，其治療效果持續良好。

　　Millet等對6例（實際開機刺激4例）重度抑郁癥患者行伏隔核腦深部電刺激術，隨訪6個月，3例（3/4）臨床癥狀明顯減輕（HAMD-17評分減少≥50%）；18F-脫氧葡萄糖（18F-FDG）PET顯像研究顯示，右側邊緣葉扣帶回后部（Brodmann 23和31區）、左側額上回（Brodmann6區）和額中回（Brodmann8區）、雙側小腦葡萄糖代謝降低，雙側額上回（Brodmann9區）、左側額中回（Brodmann10區）、右側邊緣葉扣帶回前部（Brodmann32區）葡萄糖代謝升高。Grubert等的研究顯示，伏隔核腦深部電刺激術治療1年后，認知功能無明顯改變但認識表現有改善趨勢。

　　4）前腦內側束腦深部電刺激術

　　前腦內側束腦深部電刺激術治療重度抑郁癥的機制與伏隔核腦深部電刺激術相同。重度抑郁癥患者前腦內側束和伏隔核均認為是病理狀態的快感中樞，其中，前腦內側束上外側部與獎勵尋求和欲望動機相關，且與其他靶點核團相互聯系（如胼胝體膝下扣帶回、伏隔核、腹側內囊/腹側紋狀體）。Schlaepfer等認為，前腦內側束上外側部腦深部電刺激術有顯著的抗抑郁作用，他們采用前腦內側束上外側部腦深部電刺激術治療7例重度抑郁癥患者，隨訪6個月，6例（6/7）臨床癥狀明顯減輕（MADRS評分減少≥50%），4例（4/7）臨床癥狀基本消失（MADRS評分減少<10分），同時，欲望動機和情緒也顯著增加；進一步的隨訪研究將病例增至8例，為期1~4年，隨訪12個月時6例（6/8）臨床癥狀明顯減輕（MADRS評分減少≥50%），4例（4/8）臨床癥狀基本消失（MADRS評分<10分），治療效果持續4年且對認知功能無明顯影響。

　　Fenoy等對4例重度抑郁癥患者行前腦內側束上外側部腦深部電刺激術，假刺激階段無明顯情緒變化，術后7天3例（3/4）臨床癥狀明顯減輕（MADRS評分減少≥50%），1例（1/4）退出試驗；術后26周3例患者中2例（2/3）MADRS評分減少≥80%。盡管大多數研究證實腦深部電刺激術治療重度抑郁癥療效肯定，但仍有兩項臨床研究未得出陽性結果。

　　2015年，Dougherty等開展首個有明確對照的多中心腹側內囊/腹側紋狀體腦深部電刺激術臨床研究，如果該項研究獲得陽性結果，有望促使美國食品與藥品管理局同意將腹側內囊/腹側紋狀體作為重度抑郁癥的有效靶點，共納入30例重度抑郁癥患者，經過16周的盲法研究，腦深部電刺激術組與對照組患者MADRS評分差異無統計學意義；在12、18和24個月的開放試驗階段，分別有20%（6/30）、26.67%（8/30）和23.33%（7/30）患者臨床癥狀明顯減輕（MADRS評分減少≥50%）。

　　另一項為期6個月的前瞻性隨機對照臨床試驗將90例重度抑郁癥患者隨機分為胼胝體膝下扣帶回腦深部電刺激術組（60例）和假刺激組（對照組，30例），兩組主要療效指標或治愈指標差異無統計學意義，試驗結束后繼續治療，隨訪24個月時48.72%（38/78）治療有效（較基線抑郁嚴重程度降低≥40%），25.64%（20/78）治愈；同時，該項研究聲明其陰性結果不能簡單概括為胼胝體膝下扣帶回腦深部電刺激術治療重度抑郁癥失敗。后續研究進一步分析原因，是人群臨床特征不同（如極度慢性抑郁癥）還是電極位置欠佳？目前尚無結論。

　　Zhou等對14項臨床研究進行Meta分析總結常用的靶點核團，結果顯示，從短期和長期療效看，電刺激胼胝體膝下扣帶回（P=0.000）、前腦內側束（P=0.0001）、腹側內囊/腹側紋狀體（P=0.005）和伏隔核（P=0.003）均有明顯抗抑郁作用，隨訪1、3、6和12個月的治療有效率分別為37%、36%、50%和48%。由此可見，腦深部電刺激術治療重度抑郁癥的療效并不優于運動障礙性疾病，值得我們進一步研究，應探尋新的靶點核團、設計科學的臨床試驗，以解決腦深部電刺激術治療重度抑郁癥的相關問題。

　　6.腦深部電刺激術治療重度抑郁癥的并發癥

　　腦深部電刺激術治療重度抑郁癥的并發癥中顱內出血、術后感染、設備自身問題等不再贅述。目前，有大量關于腦深部電刺激術治療運動障礙性疾病的并發癥的相關文獻可供參考。與之相比，腦深部電刺激術治療重度抑郁癥的精神癥狀相關并發癥尚不明確。Zhou等報告156例行腦深部電刺激術治療的抑郁癥患者，主要并發癥包括抑郁癥狀加重（12例，7.69%）、自殺（4例，2.56%）、有自殺想法（7例，4.49%）、企圖自殺（10例，6.41%）、輕度躁狂（6例，3.85%）、興奮（12例，7.69%）、焦慮（9例，5.77%）、睡眠紊亂（10例，6.41%）、失控（8例，5.13%）、易激惹（5例，3.21%）、幻覺（1例，0.64%）等，其中自殺是最嚴重的并發癥。

　　某些研究為避免腦深部電刺激術后自殺，選擇患者時排除有自殺想法的患者，但是由于采用該術式的患者均為重度抑郁癥患者，故完全避免術后自殺是不可能的。大多數學者認為，腦深部電刺激術與自殺并無關聯性。自殺是一個很復雜的問題，研究顯示，腦深部電刺激術后1年自殺風險最高，可能與患者期望值較高但治療效果不明顯有關。此外，也有學者根據帕金森病患者腦深部電刺激術后增加神經電生理方面相關沖動，推斷出慢性電刺激可以使重度抑郁癥患者腹側內囊/腹側紋狀體、胼胝體膝下扣帶回和背外側前額皮質之間的功能連接紊亂，產生異常沖動，從而導致自殺。

　　7.展望

　　腦深部電刺激術治療重度抑郁癥尚處于探索階段，盡管胼胝體膝下扣帶回、腹側內囊/腹側紋狀體、前腦內側束和伏隔核等靶點核團有一定治療作用，但均未獲得顯著療效。因此，探尋新的靶點核團仍是腦深部電刺激術治療重度抑郁癥的關鍵。我們基于多年腦深部電刺激術治療帕金森病的臨床經驗認為，丘腦底核腦深部電刺激術電極位置較深時，可以引起興奮狀態。

　　我們研究團隊對1例重度抑郁癥患者行丘腦底核-黑質腦深部電刺激術和伏隔核腦深部電刺激術，術后即刻（尚未刺激時）即顯示較好療效，刺激后丘腦底核-黑質腦深部電刺激術療效明顯，而伏隔核腦深部電刺激術無明顯療效，術后7天埋置脈沖發生器，電刺激丘腦底核-黑質，療效顯著，但僅持續1個月，增加刺激參數后，出現眼部不適的不良反應，無法再增加刺激電壓；繼而電刺激伏隔核，短期無明顯療效，患者拒絕繼續配合研究，宣布治療失敗。相信隨著抑郁癥診斷與治療過程的不斷探索，一定會發現新的抑郁癥相關神經環路、神經功能改變和靶點核團，為腦深部電刺激術治療重度抑郁癥取得良好療效提供新的方法。