鄭柯課題組氫鍵持久光敏復合物引發的分子內CN偶聯反應

　　光誘導有機反應由于具有條件溫和，環境友好等優點受到廣泛關注。為使其順利進行，反應體系中通常需要加入能被光激發的催化劑，如銥、釕、有機染料等。最近，通過電子給體-受體復合物（EDA復合物）或光敏的有機激發態中間體引發反應使新型光化學反應開發成為可能（Scheme. 1a）。自1919年報道以來，光致變色，即分子通過光控可逆實現著色褪色過程，已被廣泛用于與日常生活息息相關的活動中。光致變色中，即使起始化合物在可見光區無顯著吸收，也可經光激發生成光異構體后達到激發態。2-烷基苯甲酮A在光激發下生成光異構體B，可發生[4+2]環加成、Michael加成等反應。但受限于短暫的壽命，B會迅速異構化為A，限制了其進一步應用。Wirz等人發現，氫鍵溶劑可以穩定光異構體。受此啟發，四川大學鄭柯等人認為有機磷酸可以通過氫鍵相互作用穩定光異構體B，進而能得到長壽光敏中間體（Scheme. 1b），使其能發生關環生成雜多環化合物。最近，他們實現了該轉化，相關結果發表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

　　喹唑啉酮是藥物化學中具有重要功能的骨架，分子內C-N偶聯為其合成提供了簡潔方法，作者認為，以長壽光敏復合物為關鍵中間體，該類化合物能夠通過自由基歷程合成。Scheme. 1c描述了作者設想的反應歷程：2-氨基苯甲酰胺1在可見光激發下發生Norrish II型異構化生成瞬態異構體I，其通過氫鍵相互作用被有機磷酸穩定生成長壽光敏中間體II。II隨后與氧氣作用引發單電子轉移得到自由基對III，進而關環得到2。

　　為驗證該想法，作者以1a為模板底物進行條件優化（Table 1）。在紫色LED激發下，經篩選，最優條件為以10 mol% (R)-BPA 3c為催化劑，2.0當量頻哪醇硼烷4b為還原劑以消除氧化產物，以無水二氧六環為溶劑，在空氣中，以94%收率得到2a（entry 1）。使用其他催化劑（entry 2-4）和還原劑（entry 6）時，效率降低。通過控制實驗，作者發現催化劑，還原劑，氧氣以及可見光（entry 5, 7-9）都是必須的。

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　　作者發現反應體系隨反應發生顯著的顏色變化，通過UV-vis分析（Scheme. 2a），作者發現有機磷酸3c、酰胺1a及兩者的混合物（curve a-c）在395 nm處均無吸收，排除了兩者作為光敏劑或形成EDA復合物的可能。而兩者混合在光照下作用30 min后，其在395 nm波長下有顯著吸收（curve e），同時體系變為黃色；在黑暗條件下作用30 min時既無此現象出現，也無吸收（curve d），說明長壽光敏復合物是可見光激發生成的。作者也對反應歷程進行了監測（Scheme. 2a），反應前10 min進行較慢，隨后20 min，伴隨顯著顏色變化，反應速率加快，可能是經激發后，反應中間體在體系中積累，導致顏色改變與反應速度增加。

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　　作者隨后對底物適用性進行了考察（Table 1）。芳環A、B、C上的取代基電性對反應影響較小，產物收率高達99%（2a-ab），但C環上含對位硝基時，收率較低（2z, 31%）。氨基取代基換為環己基或乙酰基時，反應能順利進行，但反應時間延長（2ac-ad）。對D環取代基的考察表明在反應位點存在甲基的底物同樣能夠發生反應，以87%收率得到含季碳中心的產物（2ag）。在最優條件下，異吲哚產物2ah也能以高收率得到。

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　　作者隨后合成了天然產物rutaecarpine的類似物（Table 3），底物5a-h均可順利發生反應，包括N-甲基吲哚（5g），噻吩（5h）在內的底物得到相應的喹唑啉酮化合物（6a-f）。作者接著移除反應體系中的還原劑與氨基的保護基，以酰胺7為底物進行反應（Table 4）。包括tryptanthrin 8g和rutaecarpine 8h在內的一系列天然產物及其衍生均以較高收率得到，證明該方法在合成生物活性分子中的實用性。為進一步體現該方法的靈活性，作者通過克級制備，以95%收率得到2a；同時，該反應可通過太陽光引發，證明該反應的綠色性。

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　　作者對獲得的喹唑啉酮進行了初步的構效關系研究（Table 5），大部分化合物對于肺癌、乳腺癌及白血病細胞有抑制作用。相較于N原子無取代的8a，N-取代的2a、6a活性顯著提升； B環上引入甲氧基（2o）得到最優活性結果。

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　　為明確反應機理，作者進行了如下研究。首先，底物中羰基被移除時，環化不會發生（Scheme. 3a）；通過NMR實驗，作者發現1a中羰基和氨基與3c存在氫鍵相互作用。控制實驗表明，氧氣與光對反應是必須的； 3c與4b不存在時，即使延長反應時間，2a的收率僅為中等，同時伴隨氧化產物10和11生成（Scheme. 3b）。作者發現加入光催化劑活化氧氣生成的激發態單線態氧無法促進反應進行。因此，該反應的反應途徑中可能包含單電子轉移生成的自由基對。作者通過on-off實驗驗證了光敏復合物的存在，在可見光下激發30 min后，將反應體系移入黑暗，2 h后，反應體系變為無色。

　　作者隨后分離得到氧化產物10和11并通過單晶確證了10的結構。無需氧氣或4b，10可以在3c催化下迅速關環生成2a（Scheme. 3c），說明3c在體系中不僅作為氫鍵給/受體，還提供了酸性環境。加入還原劑4b后，酮11也能在標準條件下迅速關環生成2a（Scheme. 3d）。作者還通過TEMPO捕獲實驗以及ESR譜分別確證了反應的自由基歷程及過氧自由基的存在。

圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

　　基于上述事實，作者提出如下反應機理。1經可見光激發后生成光敏瞬態異構體I，其被催化劑3c穩定得到長壽光活性復合物II。II被可見光激發，隨后發生SET生成自由基對III。超氧自由基陰離子攫取氨基氫生成氨基自由基IV，隨后通過分子內1,6-HAT生成碳中心自由基V，V與過氧自由基重組生成半縮醛胺VI。在3c活化下，VI生成亞胺正離子，接受氨基進攻關環生成2。另一條可能途徑包括酸性條件下VI的活化與水合生成VIII，其羰基在硼烷與質子酸作用下與氨基發生還原胺化關環生成2。

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　　結語：四川大學鄭柯課題組發展了一種基于長壽光敏復合物的，可見光引發的分子內C-N偶聯合成多環喹唑啉酮的新方法。通過該方法，作者得到包含天然產物衍生物在內的一系列結構新穎、活性優異的喹唑啉酮類化合物，為其合成及進一步生物學研究奠定基礎。作者通過單晶證實了10的結構，為機理解釋提供了有力證據。