K.Mueeller報道[6]，除熱原用超濾膜的截留相對分子質量規格是6000。
永田彥在其ZL[2]中稱，一般的注射液，為除去低相對分子質量發熱物質，采用截留相對分子質量1萬的超濾膜。
田原修等[7]采用截留相對分子質量為1萬的超濾膜，平板式裝置，除去乳酸鈉中的熱原。
橋本雅文[8]指出，一般從低相對分子質量藥液中去除熱原采用截留相對分子質量為1萬的濾膜，包括靜脈注射液除熱源。
M．M．Solin報道[9]，用尼龍66制成的帶電荷微孔濾膜，孔徑大小為0.1、0.2μm和0.45μm，也可用于對相對分子質量為4萬的葡聚糖溶液除熱原。其中0.45μm的微孔膜作預處理，0.1μm和0.2μm的微孔膜進一步作除熱原處理。
綜上所述，超濾膜孔徑及材質的選擇，需視被處理藥物的相對分子質量、特性，及藥品中熱原的含量而定，通過工藝試驗選擇最為合適的超濾膜規格及處理工藝。
2．2超濾法除熱原的效率
由于超濾膜的活性層很薄，用久了可能會出現針孔，降低截留率造成熱原和細菌的泄漏，另外設備結構上的不合理也可能存在衛生死角而影響濾清液的質量，若再加上存在類脂A的致熱物質，因此超濾除熱原的效果往往達不到百分之百的清除，表2就文獻報道中的有關數據予以歸納。
表2 超濾除熱原效率
項目 | 熱原濃度/（ng·ml-1） 原液 濾清液 | 去除率 /% | 濾膜規格 膜孔徑/μm | 截留相對分子質量/萬 | |
SOD藥液除熱原 | 約1萬 | 1～10 | 99.9～99.99 | — | 10 |
HAS的精制 | 1300 | 3 | 99.8 | — | 8 |
乳酸鈉除熱原 | __ | __ | ＞97 | — | 1 |
制備超純水 | 7.1 | ＜0.1 | ＞98.6 | 0.01 | — |
自來水除熱原 | 20 | 合格 | ～90 | 0.2 | — |
藥液 | 500 | — | ＞97 | 0.1 | — |
由表2可見，超濾膜對熱原的去除率較高，變化范圍較寬，高達99.99%，低為90%以上。究其原因可知，熱原是一類形態和相對分子質量均不確定的物質，熱原的種類、濃度隨藥液而異，因此熱原去除率也是個多因素決定的量。
3 超濾除熱原國內外應用實例[10～13]
3．1 SOD藥液除熱原[2]
用二級處理工藝，超濾 + 吸附法，使SOD藥液的回收率、產量、重復性、可靠性和經濟性方面都十分優異。
濾膜截留相對分子質量為10萬，對牛血清蛋白（相對分子質量6.7萬）的截留率為60～80%，二級脫熱原吸附劑經篩選后確定，對藥液的化學組分適當調整，有利于提高收率。超濾膜的再生采用通常的1mol/L的NaOH浸泡處理，吸附劑的再生經三步處理。SOD藥液經家兔法檢測，呈陰性。處理結果列于表3。
表3 超濾、吸附法除SOD藥液中熱原
發熱性物質去除方法 | 熱原濃度/（ng·ml）-1 處理前 處理后 | SOD回收率/% | |
膜過濾+去熱原吸附劑處理 | 約1萬 | 0.01以下 | 96 |
膜過濾 | 約1萬 | 1～10 | 98 |
吸附法（比較例） | 約1萬 | 10～100 | — |
3．2治療腦血栓新藥（Prourikinase）除熱原[7]
本藥品為治療腦血栓的特效藥，注射治療，藥品中的蛋白質相對分子質量約5萬。為此而研制了截留相對分子質量規格為30萬的超濾膜，用作一級超濾處理。二級處理亦用脫除熱原吸附劑。處理后的主要結果見表4。
表4 超濾、吸附法除Prourikinase藥液中熱原
發熱性物質去除方法 | 內毒素濃度/（ng·ml）-1 處理前 處理后 | 藥液成分收得率 /% | |
膜過濾+去熱原吸附劑處理 | 0.1～１萬 | 0.01 | ＞90 |
膜過濾 | 0.1～１萬 | 1～10 | 98 |
脫熱原吸附柱（比較例） | 0.1～１萬 | 10～100 | — |
3．3乳酸鈉除熱原[6]
由于質量分數為70%的乳酸鈉粘度高，采用截留相對分子質量1萬的濾膜過濾時通量較低。為了提高產量，采取對設備、管路夾套加熱的方法，使料液升溫至50～60℃，這個措施明顯地提高了處理產率，如圖1可見，58℃時的過濾速度為40℃時的2.5倍，而熱原去除率保持在97%以上。溫度超過60℃后，由于膜孔徑放大，膜的截留率下降，致使除熱原效果明顯下降。所以說，超濾法除熱臺對不同的藥液均有一個確定工藝條件的試驗過程.
圖1 超濾產量與料液溫度關系
3．4制備超純水[14]
采用超濾組件 + 離子交換 + 離子交換纖維三級處理流程，構成小型化超純水制備裝置，滿足電子、醫藥、精密化學分析等部門的使用要求。其中離子交換纖維是ZL成果。超濾膜的分離孔徑為10nm，內徑250μm，膜厚30μm，過濾面積1.6m2，裝填混合樹脂MB-2型1.8L，纖維混合體0.2L，流速50L/h，裝置體積45cm×45cm×25cm，質量20kg，一次可制純水600L，水質指標詳見表5..
表5 超純水制備水質一覽表
項目 | 比電阻 /(MΩ·cm) | 鈉 /(ng·g-1) | 二氧化硅/(ng·g-1) | 細菌/(個·ml-1) | 熱原/(ng·ml-1) | ＞0.2μm微粒/(個·ml-1) | 有機物/(ng·g-1) |
原水 | 0.01 | ＞600 | 980 | 0.6 | 7.1 | 1×105 | 900 |
超純水 | 18 | 1 | ＜5 | 0.1 | ＜0.1 | 15 | 70 |
3.5“超濾＋吸附法”工藝
M．Thomas[1]經過大量試驗，建立了“超濾＋吸附法”除熱原新工藝。該工藝中使用的超濾膜的截留相對分子質量為1萬～20萬，膜的平均孔徑為0.002～0.1μm，通常為3～20nm，這種膜具有較大的空隙和較高的通量，可去除相對分子質量數萬至幾百萬的熱原，然后用除熱原吸附劑除去相對分子質量幾萬以下的熱原以及相對分子質量大約為2000的類脂A物質。該工藝在超濾膜使用較長時間截留率降低后，熱原也可以被吸附劑除去，并且相對分子質量為2000的類脂A也能有效去除。該工藝可以使醫藥的有效成分很容易地透過膜，從而提高藥品的收得率。
該工藝使用的超濾膜材質有聚砜、聚丙烯腈、聚酰胺等，設備形式可以為中空纖維、卷式、折疊式或板框式等。這些不同形式的設備各具有特點，其中由卷式超濾組件構成的設備膜面積大，濾膜更換方便，但對原液的預處理要求較高。中空纖維超濾組件的濾膜裝填密度高，泵容量小，但不能單獨換膜，對原液預處理要求高。板框式超濾設備原液預處理容易，濾膜可單張更換，單設備體積較大，預清洗有一定難度。
該工藝采用多種材質與型號的吸附劑。對原液中的熱原濃度要求低于104ng/ml為宜.
該工藝的應用實例包括制備酶制劑，合成蛋白質、肽、荷爾蒙和多糖物質的藥類，大輸液如葡聚糖輸液、果糖輸液、葡萄糖輸液等。檸檬酸鈉注射液的生產也可采用本項工藝。
應用實例，人體血清蛋白（HSA）的精制，先用截留相對分子質量為10萬的中空纖維超濾膜組件過濾，再流經裝有吸附劑的吸附柱。HAS的質量分數從5%降至3.2%或3%，熱原則從1300ng/ml分別降至3ng/ml和0.016ng/ml。產品的回收率為60%，超濾熱原的去除率為99.8%，全工藝為99.998%.
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