質譜等多種檢測技術崛起癌癥早期診斷現狀有望改觀

　　當我們在呼吸時，不僅通過氧氣和二氧化碳的交換，給生命提供必要的能量；還呼出著揮發性有機物（Volatile organic compounds, VOCs）。這些揮發性有機物成分的多少，隨著人體狀態的不同而變化，悄悄地暴露了我們體內隱藏的疾病——這引起了科學家們的注意。幾十年來，科學家們一直試圖通過分析 VOC 的成分，來識別機體的病理狀態，并且已經在肺癌、前列腺癌與乳腺癌的早期診斷中獲得了進展。

　　而在最新的研究中，科學家們又把目光鎖定到了食管癌與胃癌中，希望通過簡單無創的呼氣測試，初篩癌癥，幫助醫生決定是否需要進一步的檢測。該研究由帝國理工學院聯合英國多家診所共同完成，通過對其中 335名胃癌和食道癌病人呼出的氣體進行測定，擬合診斷模型，在識別癌癥上準確率已經達到了 85%。研究成果發表在近期的《JAMA》子刊《JAMA Oncology》上。

　　研究者們認為，在未來，呼氣測試也許會和血液檢查一樣普遍。帝國理工大學的實驗負責人 George Hanna 對此表示：“這是有史以來第一次，我們對數百名胃癌和食道癌患者呼出的氣體進行收集。由于胃癌和食道癌一般有癥狀時已經處于晚期，患者常常因為無法獲得較好的治療而死亡。但是，我們的呼氣測試能夠在癌癥早期，就提供無創性大規模的篩查，這將挽救很多生命。”

隱匿兇險的癌癥

　　2017 年國家癌癥中心公布的《中國胃癌流行病學現狀》中表明，2012 年全球胃癌新發 95.1 萬，死亡 72.3 萬——而其中一半病例在中國。中國胃癌的死亡率僅次于肺癌，高居第二位。一方面，這是因為現代生活飲食作息越發不規律，使胃癌發病率直線上升；另一方面，還與胃癌本身的特性有關。由于早期胃癌和食道癌常無特異性癥狀，也沒有簡便、行之有效的篩查手段進行普查，所以胃癌病人一旦發現，為時已晚，很難治愈。事實上，胃癌的住院病人僅有 10% 為早期，有 90% 已經達到中晚期。

圖丨 2012 年，每百萬人中因胃癌死亡的人數/世界衛生組織

　　胃癌最常見的檢查方式為纖維胃鏡檢查（即常說的“內窺鏡檢查”），但做過胃鏡檢查的人一定難以忘記其中的痛苦。要知道，纖維胃鏡由導光玻璃纖維束制成，檢察時從口腔通過食管進入胃部，才能夠直接觀察胃黏膜病變，并可以取小塊組織作病理學檢查。盡管這個過程可能十分痛苦，且做一次胃鏡檢查的價格一般都在千元以上，但纖維胃鏡仍然是診斷胃癌和食管癌最有效的方法。由于其有創性（是一種對人體有一定傷害的診斷方式），目前國際上普遍采用 “NICE ”標準來判斷患者是否適合胃鏡檢查，該標準由英國國家衛生和保健研究所提出，即大于55歲且有消化不良癥狀的患者，或者任何年齡有上腹隱痛、飽脹等胃癌早期可能癥狀者，可以通過胃鏡活檢來判斷是否胃癌。。

　　而其他的檢查方法，例如影像學 X 線鋇餐，對醫生的依賴度大、早期病變不明顯，不適用于早期普查。血液學標志物則僅用于腫瘤預后與治療效果的評估，對診斷無幫助。

　　因此，科學家們一直在尋找更為有效且對人體傷害更小的胃癌篩查和人群普查方式。那么，為什么呼氣測試就能“擔此重任”？這是因為科學家們發現了患者呼吸氣體中的五種特征性化合物。

　　此次實驗，科學家們選取了 335 名患者的呼吸氣體作為樣本，在這些患者中，有 163 名患者已經被診斷為食管癌和胃癌，另 172 名患者有其他良性疾病或者未患病。通過質譜儀，科學家們能夠測出氣體成分，并且選取了 15 種揮發性有機物進行分析。分析結果發現，有 5 種化合物的含量與是否患癌顯著相關，這些化合物為酪酸、己酸、正丁醛、癸醛和戊酸。

　　接著，研究人員通過對這五種化合物不斷設定臨界值，最終開發出了一個含五個變量的風險預測模型，能夠達到靈敏度為 80%，特異性為 81%。這個實驗的曲線下面積（ROC）達到了 0.85，如果具有一定的統計學知識，你就會知道，這意味著實驗靈敏度和特異性都較高，是一種很好的診斷方法。而相比之下，纖維胃鏡檢查ROC 為 0.73，靈敏度 59%，特異性 81%。

改變診斷指南

　　事實上，此次并不是呼氣測試第一次用到診斷癌癥上。早在2010年，發表在《Cancer》雜志上的一項研究中，以色列科學家就發明出了“電子鼻”設備，能夠通過設備中的有機高分子感應器，對不同揮發性化合物散發的氣味進行識別分析，從而診斷包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌等癌癥。

　　而英國癌癥研究所和英國生物技術公司 Owlstone Medical 也曾合作推出過呼吸檢測儀，專門診斷肺癌與結腸癌，該公司也在進行膀胱癌、腦癌、腎癌等相關試驗。

　　中國科學家也曾有過類似的研究。中科院合肥物質科學研究院在 2016 年即于《Journal of Gastroenterology and Hepatology》（《腸胃病學與肝病期刊》）上展示了一款能檢測食管癌的呼氣質譜儀。實驗選取了五種呼氣質譜特征離子進行分析建模，最終的精確度達到了 94%，但美中不足的是實驗樣本量較少，只測量了 29 名食管癌患者與 57 名健康人士。而在去年，中科院又對13名宮頸癌患者與 34 名健康人進行檢測，擬合出了宮頸癌診斷的離子模型，精確度高達90%以上，由于檢測方法的不同，實驗未對化合物進行分析，而用化合物的氣相離子進行建模。

　　而此次帝國理工大學的研究一大突破就在于樣本數量為 300多人的情況下，準確率還能夠達到 85 %（一般而言，樣本數越高，準確率越低）。不過，和目前所有的呼吸檢測類設備一樣，此次研究成功還未在臨床上有所應用，只用于相關試驗研究。

　　為什么這類呼吸實驗未在臨床上有廣泛應用呢？原因在于樣本量的不足。一般來說，一項技術若要進入臨床指南，科學家們需要實施數以萬計的大規模、跨地域跨人種的研究。一方面，這給數據分析帶來了難度，另一方面，這也需要政府的撥款與支持。

圖 | 呼氣測試工具

　　并且，由于采集方式的特殊性，如何標準化采集氣體也是一個問題。除此之外，研究人員還應充分考慮種種變量。比如，在氣體測定中，未被研究人員測得的成分也可能作為影響試驗結果的變量，科學家應該對此進行分析；同時，關于成分的變化與疾病之間的關聯，也需要基礎醫學家們來攻克。

　　而龐大的數據也像一把雙刃劍，即給數據的處理加重了負擔，多了很多“噪音”；同時也最為真實的反映出了這項診斷技術的好壞。一般來說，隨著數據量的增大，準確率會下降，如何從數據中找出真正重要的信息，不斷調適得到最佳臨界值，是保證準確率的關鍵。綜上，雖然目前該測試準確率已經達到了 80% 以上，但如何在更大的樣本量下還保持這種準確率，才是實驗未來需要攻克的難關。

　　盡管有阻礙，這樣的呼氣測試仍將會是一個潛力巨大的研究領域，目前，該研究小組正為改進這一呼吸測試進行更多的調查，并進行更大規模的臨床試驗以驗證現有的結果。除了在肺癌、前列腺癌、乳腺癌等的應用，他們還期望將其擴展到其他組織器官，比如胰腺癌，后者同樣發病隱匿，且生存率極低。

　　回到本文的實驗對象——胃癌和食管癌中，呼氣測試最有望在早期診斷中大放異彩。由于患者必須達到“ NICE ”標準才可以進行纖維胃鏡的檢查，但是在標準之外也有大量病人隱匿患病，故簡單易行的呼氣測試，可以幫助大規模篩查人群，從而判斷患者是否需要進一步檢查。

　　胃鏡仍然作為胃癌和食管癌的主要檢測手段，但是多種檢測技術的崛起有望改變癌癥早期診斷的現狀。除了呼氣測試外，糞便中的 DNA 檢測也作為一個新力量，在多項實驗中被證明準確度極高。兩者合力，相信能為未來的消化道癌癥患者帶來極大的福祉。研究團隊的成員對此暢想道，“未來，臨床醫生會像使用常規的血液測試一樣來運用呼吸測試。”