調控哮喘？新發現或能緩解氣道炎癥和氣道高反應

　　近日，上海交通大學醫學院上海市免疫學研究所李斌課題組及瑞金醫院時國朝課題組在Signal Transduction and Targeted Therapy 以Letter格式發表了題為“MG149 inhibits histone acetyltransferase KAT8-mediated IL-33 acetylation to alleviate allergic airway inflammation and airway hyperresponsiveness”的研究論文。該研究發現了細胞因子白細胞介素33（Interleukin 33，IL-33）的乙酰化酶KAT8。此外，抑制KAT8酶學活性下調了IL-33蛋白穩定性，從而緩解哮喘疾病模型小鼠的氣道炎癥和氣道高反應。

　　哮喘是全球最常見的慢性氣道疾病之一，它的發病率在不同國家約1%～18%不等。中國哮喘患病率在過去三十年中不斷上升。乙酰化/去乙酰化是常見的蛋白質翻譯后修飾，廣泛參與機體的各種生理/病理過程。在哮喘的病理狀態下，體內乙酰轉移酶（lysineacetyltransferases，KATs）活性增高，去乙酰化酶（lysine deacetylases，KDACs）活性降低。大量研究表明，IL-33在哮喘、移植免疫、腫瘤等疾病過程中發揮重要作用。但是IL-33是否及如何通過其乙酰化修飾來調控哮喘發病進程尚不清楚。本研究發現，IL-33與KAT8存在相互結合，KAT8可通過介導IL-33的乙酰化修飾拮抗其泛素化修飾，從而穩定該蛋白。體內應用KAT8抑制劑MG149可有效緩解哮喘模型小鼠的氣道炎癥和氣道高反應，且MG149發揮功能依賴于IL33。

　　該研究發現細胞因子IL-33的乙酰化修飾，并鑒定出介導 IL-33乙酰化修飾的關鍵酶—KAT8，抑制KAT8的酶學活性可有效緩解哮喘的氣道癥狀，為哮喘臨床治療提供了潛在全新靶點和新的研究思路。上海交通大學醫學附屬瑞金醫院柳亞慧博士和杜娟博士為該研究論文的共同第一作者，通訊作者為上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院時國朝教授和上海交通大學醫學院上海市免疫學研究所李斌研究員。本研究由國家自然科學基金、國家重點研發計劃等項目資助，依托上海市免疫學研究所公共技術平臺、上海交通大學醫學院基礎醫學院公共技術平臺等。同時，本項目得到來自中國科學院上海巴斯德研究所、華中科技大學等單位的大力協助。特別鳴謝瑞金醫院“廣慈引智教授計劃”以及所有給予本研究大力支持的老師和同學。

　　【通訊作者簡介】

　　李斌研究員是上海市免疫學研究所科研副所長&課題組長，二級研究員、余?學者、上海交大特聘教授、“廣慈引智教授”、國家基金委免疫學杰青、上海市領軍人才、上海市優秀學科帶頭人，普米斯生物聯合創始人&科學委員會主席，姑蘇領軍人才；高探生物科學委員會主席；中國細胞生物學學會科學普及工作委員會主任委員&免疫細胞生物學分會副會長、歐美同學會上海生物醫藥分會會長；Science Bulletin副主編 (2018)、European Journal of Immunology執行委員會成員（2020）、Cellular & Molecular Immunology 編委(2018)。

　　李斌研究員長期從事調節性T細胞相關基礎及臨床基礎研究，近年來在炎癥條件下Treg細胞功能穩定性及組織特異性Treg亞型分化，抗病毒廣譜宿主限制性因子翻譯后修飾及其相關酶類的活性調節等方面的研究取得了突出成績。2009年回國至今，相關研究成果在國際學術刊物如NATURE IMMUNOLOGY、IMMUNITY、GASTROENTEROLOGY、PNAS、NAT COMMS、J BIOL CHEM、J IMMUNOL、J VIROL、PLOS Pathogens 、EMBO Rep 等發表通訊及共同通訊作者文章60余篇。先后承擔國家自然科學基金杰出青年基金、重點項目、中美及中波國際合作項目、國家重點研發計劃子課題負責人等重大科研任務多項。