讓赫賽汀都難以攻克的乳腺癌有了治療新選擇

　　不少經典的電影作品，都拍出了三部曲，《教父》《指環王》《無間道》，個個都是傳奇。醫學史上能拍出三部曲還不拖沓的傳奇，奇點糕第一個想到的，肯定是HER2乳腺癌的故事。

　　第一部曲，當然是曲妥珠單抗十七年磨一劍的故事，而且這片子還得不斷出續集。上個月揭曉的2019年拉斯克獎臨床醫學研究獎，就頒給了在研發曲妥珠單抗中，厥功至偉的三位科學家[1]。“諾獎風向標”的認可，不出鏡能行？

不知道三位大佬將來能不能拿諾獎……

（圖片來源：Pixabay）

　　而第二部曲，則是經歷史詩級逆轉突出重圍的帕妥珠單抗。它的“第三者插足”，讓曲妥珠單抗+化療的經典方案，變成了HER2雙靶向單抗+化療，從而橫掃了HER2乳腺癌治療的三大板塊：晚期、輔助和新輔助。

　　至于第三部曲，就是恩美曲妥珠單抗，也就是T-DM1了，它可是冉冉升起的新星啊。HER2靶向治療，現在已經形成了一個多兵種的作戰團隊，但跟曲妥珠單抗一脈相承的T-DM1，現在應該是續寫傳奇最有力的人選。

　　出招、拆招和破招

　　癌癥這個對手，簡直就是電影里的完美反派。抗癌藥物取得大勝的場面不多見，倒是癌細胞反制抗癌藥物，產生耐藥性的各種招數，匯編起來完全可以出一本武林秘籍了。強如曲妥珠單抗也不例外，它能出招，HER2乳腺癌就能拆招。

　　癌細胞可以逃避單抗介導的免疫殺傷，或者是讓HER2下游信號通路和性激素等通路“隨機應變”；HER2本身的結構改變，導致單抗結合困難、甚至HER2直接壁虎斷尾切掉細胞外片段，細胞內片段卻仍然能助推癌細胞增殖[2-3]……

曲妥珠單抗的耐藥機制，說實話還沒被徹底闡明呢

（圖片來源：Clinical Cancer Research）

　　拆招套路這么多，癌細胞是不是個個都去過俠客島進修啊？但很多醫生卻在臨床實踐中發現了一個現象：對曲妥珠單抗治療后出現病情進展的患者，繼續使用曲妥珠單抗治療，仍然能帶來臨床獲益[4-6]。

　　換句話說，癌細胞耐藥歸耐藥，卻無法完全逃離靶向藥的打擊范圍，而且這并不是HER2的ZL，在肺癌當中對HER2同一家族的EGFR靶向治療時，也有類似的情況[7]。患者往往認為靶向藥耐藥就得停藥，這可真的錯了。

　　在耐藥機制當中，結合位點的改變，一般是導致靶向治療效果受限的主要原因。比如上面那個學名p95HER2的“壁虎斷尾”，在HER2乳腺癌中就相當常見[8]，此外還有Δ16HER2和MUC4等相對少見的改變。

看左下角，對，P95那里就是壁虎斷尾

（圖片來源：NEJM）

　　而作為基于曲妥珠單抗的抗體偶聯藥物，T-DM1的精準投遞和內部爆破，依靠的就是單抗捕捉目標。只要不出現p95HER2這類的變化，結合位點還在，理論上它就能見效，并不會受到信號通路變化等耐藥機制的明顯影響。

　　機制上的可用是一方面，臨床上的迫切需求，則是T-DM1來給HER2乳腺癌破招，輔助曲妥珠單抗這些前輩的另一大原因。

　　曲妥珠單抗不僅大幅延長了晚期患者的生存期，也讓早期患者顯著獲益。幾項輔助治療的長期隨訪數據就顯示，早期患者癌癥10年不復發的比例已經在70%左右[9-10]，新輔助治療的應用，更進一步降低了復發風險。

　　但風險畢竟還沒有降到0，不是嗎？從現實數據來看，治療后再復發轉移的HER2乳腺癌，目前在所有的轉移性HER2乳腺癌患者中，占到的比例超過一半，而且比確診時就轉移的更兇險，患者的生存期明顯偏短[11]。

　　更兇殘的癌癥，就需要更強力的治療手段，這算是T-DM1與生俱來的使命。但為了完成這項使命，T-DM1卻足足經歷了十六年的磨練。

萬箭齊發，錯了，萬藥齊發！

（圖片來源：Pixabay）

　　探索，就要勇攀高峰

　　站在巨人的肩膀上出發，其實一點都不容易，畢竟起點越高，繼續往上攀登就越困難。超越一種經典如曲妥珠單抗的藥物，談何容易呢？但1998年，曲妥珠單抗獲批的第二天，T-DM1的研發就開始了[12]。

　　在參與了HER2三部曲的著名科學家Mark Sliwkowski看來，這種永不止步的態度，其實并不容易。“研發T-DM1的想法，一開始并沒有得到大力支持，因為那時候，我們基因泰克都不是一家做抗癌藥物的公司啊。”

　　“HER2的團隊本來就小而精，而且大家還為了曲妥珠單抗的獲批奔忙，適應癥申請、專家會議討論、配套的檢測診斷……但就像研發曲妥珠單抗的時候一樣，我們在T-DM1的研發上，最終也破除了那些質疑。”

　　Mark Sliwkowski和同事們都深知，曲妥珠單抗當時并不能“治愈”晚期乳腺癌患者，第一項取得成功的臨床III期試驗中，只有50%的患者響應了治療[13]。作為HER2乳腺癌治療探索的先鋒，他們躺在功勞簿上睡覺還真的早了點。

單單是這個進取精神，就值得點贊啊

（圖片來源：Pixabay）

　　說起來，基因泰克的團隊研究起步基礎還真不錯，比如HER2這個好靶點，源源不斷、供應以公斤論的抗體，還有來自外援的連接子技術、毒理學家在預防副作用上的全程咨詢。但就算有這些打底，謎題也要一個個去破解。

　　比如藥物和抗體的比例問題，一個抗體上搭載的藥物是多了好，還是少了好？在抗體偶聯藥物的新世界里，大家都是摸著石頭過河，甚至出現過頭天晚上治療的小鼠，第二天全部被過強的副作用毒死的事……

　　四年之后，Mark Sliwkowski和同事們以為，他們已經摸到了成功的門檻。但早期連接子的不穩定性，卻導致了動物實驗里，劈頭澆下的一盆冷水：第一版的抗體偶聯藥，連臨床試驗的考試資格都沒拿到。

　　這種時候需要的，就是咬緊牙關不放棄，收拾爐灶從頭再來。2006年，改用第二代連接子技術的T-DM1終于誕生，進入了臨床試驗階段。又是七年苦戰后，T-DM1才獲得FDA的批準上市。

十六年、十七年、二十年，三部曲拍攝都不容易啊

（圖片來源：Pixabay）

　　HER2傳奇的第三部曲，到底譜寫了怎樣的輝煌呢？

　　我是新銳，專打精銳

　　T-DM1目前有兩大適應癥，用《亮劍》里的那句經典臺詞，它打的可都是精銳。

　　第一項適應癥，當然是HER2陽性晚期乳腺癌的二線治療，它的范圍不僅包括一線治療后病情進展的患者，還有早期乳腺癌輔助治療完成后6個月內，就出現復發的患者。EMILIA試驗的成功，讓T-DM1在二線治療站穩了腳跟。

　　對比HER2靶向藥拉帕替尼+化療的方案，T-DM1單藥治療，不僅延長了總體生存期（OS）5.8個月，還讓嚴重不良事件的發生率從57%降到了41%[14]，這使T-DM1成為了美國臨床腫瘤學會（ASCO）推薦的二線治療首選用藥[15]。

T-DM1的成功，結果就是直接把對手打降級了

（圖片來源：Lancet Oncology）

　　在二線以后的繼續治療當中，T-DM1同樣是一把好手，對比曲妥珠單抗+化療、曲妥珠+內分泌治療、曲妥珠+拉帕替尼、單獨化療等多種方案，都體現了明顯的生存期優勢[16]。

　　稍顯遺憾的是，T-DM1沒能在一線治療上，顯著超越曲妥珠+化療的經典方案[17]，不過突破50個月的總體生存期[18]，仍然讓T-DM1被列入了NCCN指南推薦的晚期一線治療方案之列，主要用于不適合紫杉醇類化療的患者。

　　而T-DM1的第二項的適應癥，也就是輔助治療，卻還得先從新輔助治療說起。當前在HER2乳腺癌的治療上，新輔助+手術+輔助的體系已經成熟，曲妥珠單抗會全程參與，但不同患者的預后，肯定是有所差別的。

　　長期隨訪顯示，新輔助治療后殘余的腫瘤越多，患者的預后就越差。而在HER2乳腺癌患者當中，至少40%不能在新輔助治療后，實現病理學完全緩解（pCR）。這些患者5年內的復發風險不低于20%，少數風險甚至接近80%[19]！

新輔助+手術根治癌癥當然不是100%的，但是80%的風險也太高了……

（圖片來源：Pixabay）

　　癌癥的復發風險，當然是降到越低越好。在針對這些新輔助治療后，仍有殘余腫瘤患者的KATHERINE試驗中，T-DM1終于在輔助治療上，體現了自己“比靶向更強力”的一面。

　　T-DM1組患者輔助治療后3年內，無侵襲性癌生存率（iDFS）達到88.3%，對比曲妥珠單抗單藥組的77%，患者出現侵襲性乳腺癌或死亡的風險，相對下降了50%[20]！這個好成績，讓T-DM1在今年拿到了FDA的第二項適應癥批準。

　　要是再配合上在新輔助治療表現出色的帕妥珠+曲妥珠+化療方案，T-DM1的成績單，可能還會更好看。別看用了這么多年，HER2抗體類靶向藥們的團隊作戰，其實才剛剛開始呢，好戲可能還在后頭。

　　像每一種躊躇滿志的抗癌新藥一樣，T-DM1還在探索更多的可能，比如在乳腺癌中與免疫治療聯手。跨出乳腺癌，在多癌種中進行的HER2籃子試驗，T-DM1更是取得了44%的初步客觀緩解率，前景相當不錯[21]。

籃子試驗的患者，那才真叫抓“救命稻草”呢

（圖片來源：Pixabay）

　　而且這些成就，一點都不虛無縹緲，因為T-DM1正式登陸中國的日子已經不遠啦。話說恩美曲妥珠單抗這個譯名，還挺信達雅的，恩惠加美麗？畢竟是乳腺癌患者生存的新希望，這么起名，好像也不過分。

　　參考資料：

　　1.http://www.laskerfoundation.org/awards/show/herceptin-targeted-antibody-therapy-breast-cancer/

　　2.Pohlmann P R, Mayer I A, Mernaugh R. Resistance to trastuzumab in breast cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2009, 15(24): 7479-7491.

　　3.Luque-Cabal M, García-Teijido P, Fernández-Pérez Y, et al. Mechanisms behind the resistance to trastuzumab in HER2-amplified breast cancer and strategies to overcome it[J]. Clinical Medicine Insights: Oncology, 2016, 10: CMO. S34537.

　　4.Extra J M, Antoine E C, Vincent-Salomon A, et al. Efficacy of trastuzumab in routine clinical practice and after progression for metastatic breast cancer patients: the observational Hermine study[J]. The oncologist, 2010, 15(8): 799-809.

　　5.Jackisch C, Welslau M, Schoenegg W, et al. Impact of trastuzumab treatment beyond disease progression for advanced/metastatic breast cancer on survival–results from a prospective, observational study in Germany[J]. The Breast, 2014, 23(5): 603-608.

　　6.von Minckwitz G, du Bois A, Schmidt M, et al. Trastuzumab Beyond Progression in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Advanced Breast Cancer: A German Breast Group 26/Breast International Group 03-05 Study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2009, 27(12): 1999-2006.

　　7.Asami K, Okuma T, Hirashima T, et al. Continued treatment with gefitinib beyond progressive disease benefits patients with activating EGFR mutations[J]. Lung Cancer, 2013, 79(3): 276-282.

　　8.Molina M A, Sáez R, Ramsey E E, et al. NH2-terminal truncated HER-2 protein but not full-length receptor is associated with nodal metastasis in human breast cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2002, 8(2): 347-353.

　　9.Cameron D, Piccartgebhart M, Gelber R D, et al. 11 years' follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial[J]. The Lancet, 2017, 389(10075): 1195-1205.

　　10.Slamon D J, Eiermann W, Robert N J, et al. Abstract S5-04: Ten year follow-up of BCIRG-006 comparing doxorubicin plus cyclophosphamide followed by docetaxel (AC→T) with doxorubicin plus cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (AC→TH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in HER2+ early breast cancer[J]. Cancer Research, 2016, 76(4 Supplement): S5-04.

　　11.Malmgren J A, Mayer M, Atwood M, et al. Differential presentation and survival of de novo and recurrent metastatic breast cancer over time: 1990–2010[J]. Breast Cancer Research and Treatment, 2018, 167(2): 579-590.

　　12.https://xconomy.com/san-francisco/2010/06/14/genentechs-souped-up-herceptin-the-odyssey-toward-a-more-powerful-breast-cancer-drug

　　13.Slamon D J, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2[J]. New England Journal of Medicine, 2001, 344(11): 783-792.

　　14.Diéras V, Miles D, Verma S, et al. Trastuzumab emtansine versus capecitabine plus lapatinib in patients with previously treated HER2-positive advanced breast cancer (EMILIA): a descriptive analysis of final overall survival results from a randomised, open-label, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2017, 18(6): 732-742.

　　15.Giordano S H, Temin S, Chandarlapaty S, et al. Systemic therapy for patients with advanced human epidermal growth factor receptor 2–positive breast cancer: ASCO clinical practice guideline update[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(26): 2736-2740.

　　16.Krop I E, Kim S B, González-Martín A, et al. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician's choice for pretreated HER2-positive advanced breast cancer (TH3RESA): a randomised, open-label, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2014, 15(7): 689-699.

　　17.Perez E A, Barrios C, Eiermann W, et al. Trastuzumab emtansine with or without pertuzumab versus trastuzumab plus taxane for human epidermal growth factor receptor 2–positive, advanced breast cancer: primary results from the phase III MARIANNE study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2017, 35(2): 141.

　　18.Perez E A, Barrios C, Eiermann W, et al. Trastuzumab emtansine with or without pertuzumab versus trastuzumab with taxane for human epidermal growth factor receptor 2–positive advanced breast cancer: Final results from MARIANNE[J]. Cancer, 2019.

　　19.Symmans W F, Wei C, Gould R, et al. Long-term prognostic risk after neoadjuvant chemotherapy associated with residual cancer burden and breast cancer subtype[J]. Journal of Clinical Oncology, 2017, 35(10): 1049.

　　20.von Minckwitz G, Huang C S, Mano M S, et al. Trastuzumab emtansine for residual invasive HER2-positive breast cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2019, 380(7): 617-628.

　　21.Li B T, Shen R, Buonocore D, et al. Ado-trastuzumab emtansine for patients with HER2-mutant lung cancers: results from a phase II basket trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(24): 2532.