血清素化顯著增加了WDR5對組蛋白H3的結合親和力

　　組蛋白 H3Q5 (H3Q5ser) 的血清素化是最近發現的組蛋白翻譯后修飾，在神經元細胞分化過程中作為與 H3K4me3 協同作用的基因激活的許可標記。然而，任何特異性識別 H3Q5ser 的蛋白質仍然未知。

　　2021年6月18日，中國科學技術大學臧建業，張璇及上海交通大學Mo Xi共同通訊在Science Advances 在線發表題為“Structural insights into the recognition of histone H3Q5 serotonylation by WDR5”的研究論文，該研究發現 WDR5 與組蛋白 H3 的 N 端尾部相互作用，并充當 H3Q5ser 的“閱讀器”。

　　WDR5 與 H3Q5ser 和 H3K4me3Q5ser 肽復合物的晶體結構表明，血清素基團位于 WDR5 的淺表面口袋中。在神經母細胞瘤細胞中的實驗表明，WDR5-H3Q5ser 相互作用的破壞會阻礙 H3K4me3 的修飾。WDR5 與 H3Q5ser 共定位于神經母細胞瘤細胞中促癌基因的啟動子區域，在那里它促進基因轉錄以誘導細胞增殖。因此，除了揭示 WDR5 讀取 H3Q5ser 以激活轉錄的先前未知的機制之外，該研究表明，這種 WDR5-H3Q5ser 介導的表觀遺傳調控顯然促進了腫瘤發生。

　　核小體由 147 個 DNA 堿基對組成，由核心組蛋白八聚體包裹；這些是染色質的基本亞基，攜帶遺傳和表觀遺傳信息以控制發育和環境適宜的基因轉錄和基因組調控。組蛋白的翻譯后修飾 (hPTM) 現在被認為對不同的生物過程產生重大的調節影響。多種 hPTM，如甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化，已被確定為表觀遺傳標記，驅動基因調控網絡控制細胞命運決定。hPTM 由“寫入器”和“擦除器”酶動態調節，并被數十個“讀取器”模塊識別，這些蛋白質通過不同的方式協調以指定許多不同的生物學結果。由于質譜技術的發展，據報道先前未鑒定的組蛋白修飾如巴豆酰化、β-羥基丁酰化、乳酸化和血清素化可激活基因轉錄，并且這些修飾在功能上與對代謝應激和神經元細胞分化的生理反應有關等。

　　血清素是一種神經遞質，可通過細胞表面受體激活細胞內信號通路。此外，在組織轉谷氨酰胺酶 (TGM) 催化的轉酰胺化作用下，血清素可以共價修飾并調節靶蛋白的功能，包括纖連蛋白、小鳥苷三磷酸酶和 Rac1。盡管已知組蛋白是體外 TGM 的合適底物，但十多年來，組蛋白是否在體內被 TGM 血清素化一直不清楚。

　　最近的一項研究表明，TGM2 可以催化組蛋白 H3 的 Q5 位置的血清素化；由此產生的組蛋白 H3Q5 (H3Q5ser) 的血清素化經常與組蛋白 H3K4 (H3K4me3) 的三甲基化同時存在。特別值得注意的是，用三甲基化 K4 (K4me3)/血清酰化 Q5 (Q5ser) 標記 (H3K4me3Q5ser) 雙重修飾的 H3 組蛋白與在神經元細胞分化和中樞神經系統發育中起作用的基因的轉錄激活有關。

　　盡管 H3Q5ser 已被提議作為通常促進基因轉錄的許可修飾，但尚未通過實驗證實特異性識別 H3Q5ser 以介導基因激活的閱讀蛋白。然而，在 Q5ser 和 K4me3 雙重修飾存在的情況下，77 種蛋白質顯示與組蛋白 H3 相關，包括含有 WD 重復序列的蛋白質 5 (WDR5)。WDR5 作為混合譜系白血病 (MLL) 復合物的核心亞基發揮作用，它在與組蛋白 H3 的 N 末端尾部相互作用時催化 H3K4 的甲基化。

　　先前的研究表明 WDR5 介導的轉錄活性與腫瘤生長、增殖、分化和轉移相關。此外，有報道稱 WDR5 結合神經元基因的啟動子來調節影響細胞分化的基因的轉錄。鑒于其先前顯示的與 H3Q5ser 的相互作用，并考慮到所報告的 WDR5 蛋白和 H3Q5ser 對神經元發育的影響，WDR5 可能是 H3Q5ser 的閱讀蛋白，可破譯表觀遺傳信號以激活神經發育相關的遺傳程序。

　　在這項研究中，將 WDR5 確定為組蛋白 H3Q5ser 的閱讀器，并證明 Q5 的血清素化顯著增加了 WDR5 對組蛋白 H3 的結合親和力。該研究基于 WDR5 與 H3Q5ser 或 H3K4me3Q5ser 肽復合的兩種晶體結構闡明了 WDR5 特異性識別 H3Q5ser 的原子機制。

　　該研究發現破壞 WDR5 讀取 H3Q5ser 的能力會降低神經母細胞瘤細胞中的 H3K4me3 水平并限制細胞增殖。因此，該研究展示了 WDR5 如何讀取 H3Q5ser，并展示了這種識別和隨后在選定位點的占用如何激活目標基因轉錄。最后，基于這種 WDR5/H3Q5ser 機制靶向轉錄激活的多個基因是已知的促癌基因，這一事實可能有助于解釋神經母細胞瘤的進展，并可能支持創新抗腫瘤療法的發展。