藥物組合幫巨噬細胞“吃掉”腫瘤

在合成SIRPα蛋白(CV1單核細胞)和抗癌藥物利妥昔單抗的雙重打擊下，小鼠體內的腫瘤在29天后被清除。

　　為了避免被免疫系統破壞，癌細胞耍了一些小手段。當它們分裂形成腫瘤時，會避免讓巨噬細胞察覺到，巨噬細胞是從事消滅死亡細胞和危險入侵者的免疫細胞。現在，許多癌癥患者都在利用抗體藥物進行治療，這些抗體藥物的部分作用是標識腫瘤細胞以便讓巨噬細胞消滅它們。盡管這些藥物可以延長患者的生命，但它們并不總是非常有效——部分原因在于癌細胞會通過給免疫細胞發送一個“別吃我”的信號進行反擊。現在，研究人員已經在小鼠身上設計出一種小型蛋白質，它可以截斷這一信號，并且能大幅度地提高抗體藥物的效力以使腫瘤萎縮。

　　美國加州帕洛阿爾托斯坦福大學的干細胞生物學家Irving Weissman一直在研究一種負責傳播“別吃我”信號的蛋白質。這種蛋白質被稱為CD47，它可以保護白血病細胞和其他癌細胞免受巨噬細胞的吞噬。去年，Weissman的研究小組報告稱，一種在腫瘤細胞中阻斷CD47的抗體可以刺激小鼠的巨噬細胞摧毀腫瘤。加州再生醫學研究所將提供2000萬美元基金用于在不久的將來測試這種反CD47抗體在人體中的安全性。

　　雖然這種方法很有潛力，但這種抗體也有一定的缺點——相對較大的尺寸限制了它們穿透腫瘤的能力。另外，它們存在毒副作用，因此Weissman的團隊與結構生物學家Christopher Garcia在斯坦福大學的實驗室合作測試了另外一種阻斷CD47的方式。Garcia的團隊和Weissman近日在《科學》雜志網絡版上描述了他們的新研究。

　　研究人員合作的開始是研究一種被稱為SIRPα的蛋白，這種蛋白從巨噬細胞的表面伸出并與CD47連接以接受腫瘤細胞發出的“別吃我”信號。他們的想法就是利用自由浮動、合成形式的SIRPα鎖定CD47，這樣的設計是為了讓巨噬細胞上真正的SIRPα搭不上癌細胞，從而不會讓巨噬細胞被蒙蔽而放過癌細胞。Garcia的實驗室合成了許多版本的SIRPα蛋白，確定了它們的結構，最終發現了兩種形式的蛋白，它們比天然SIRPα受體綁定CD47的程度要高出5萬倍。

　　將這兩種蛋白添加到同時具備癌癥細胞和巨噬細胞的一個培養皿中后，研究人員發現合成SIRPα蛋白并沒有起什么作用——巨噬細胞仍然無視癌細胞的存在。然而，當研究人員把腫瘤特異性抗體藥物投入到培養皿中時——他們發現投入抗體性藥物可以讓巨噬細胞注意到癌細胞，這樣的組合給了培養皿中的癌細胞以及植入到小鼠體內的癌細胞一記重拳。例如，在單一地給予藥物利妥昔單抗或SIRPα蛋白時，小鼠體內的淋巴瘤只會放慢發展的速度，相比之下，在治療中將藥物和SIRPα蛋白結合起來，則使得大多數小鼠體內的腫瘤在最少7個月的時間里便幾乎全部消失了。將SIRPα添加到治療乳腺癌的藥物曲妥珠單抗中，可以加快乳腺癌小鼠腫瘤的萎縮速度。Garcia解釋說：“SIRPα削弱了癌癥細胞保護其自身免受破壞的能力。”

　　荷蘭阿姆斯特丹大學的細胞生物學家Timo van den Berg補充道：“這些數據是相當令人信服的，也令人非常興奮。”因為人體大多數的細胞都會表達CD47，這些細胞會吸收SIRPα蛋白質，而使腫瘤細胞接觸到足夠的SIRPα蛋白質變得困難。他的研究小組正致力于研究一種能夠阻斷主要出現在巨噬細胞中的SIRPα受體的抗體，這種方法是防止免疫細胞接收到癌細胞欺騙性消息的一條途徑。Garcia回應道，雖然他認為他的團隊所研究的方法將在病人身上取得很好的療效，但“從另一個方向對這種信息進行阻斷也是一個可行的策略，而且值得人們去研究”。