藥物基因檢測對P2Y12抑制劑方案轉換影響甚微

　　2017年11月11～15日，2017年美國心臟協會（AHA）科學年會于美國加州阿納海姆隆重召開。會議期間，在抗栓Late-breaking重磅研究專題中，杜克大學醫學中心Roe MT教授報道了GEMINI-ACS-1研究的一項新分析，評估了臨床常規進行CYP2C19基因檢測對急性冠脈綜合征（ACS）患者P2Y12抑制劑方案轉換的影響。結果顯示，與氯吡格雷相比應用替格瑞洛的患者轉換方案更為多見。另一方面，強制性進行CYP2C19代謝狀態檢測報告對于研究者改變P2Y12抑制劑方案并無太大影響。該結果令人反思，對于接受P2Y12抑制劑治療的ACS患者是否有必要進行常規CYP2C19基因檢測？

　　研究背景及目的

　　關于CYP2C19基因多態性與氯吡格雷抗血小板效應之間的關系一直備受關注。既往證據一度顯示，接受經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的患者如攜帶功能減弱的CYP2C19等位基因，對氯吡格雷治療的抗血小板應答減弱，缺血事件風險增高。美國食品藥品監督管理局（FDA）在2010年要求在氯吡格雷產品標簽上關于藥物功效進行澄清藥物的基因組學的相關問題。但是近年來，一系列新的臨床試驗證據逐漸顯示，并不支持根據CYP2C19基因型來調整P2Y12抑制劑的治療方案。

　　新近發表的GEMINI-ACS-1研究對新的抗栓方案進行了探索，其主要研究者之一、杜克大學醫學中心Roe MT教授報道的這項新分析則從藥物基因檢測的角度，評估了強制性報告CYP2C19代謝狀態對于P2Y12抑制劑、尤其是氯吡格雷起始方案的影響。該分析還評估了試驗隨訪12個月期間P2Y12抑制劑轉換治療的時機、模式及影響因素，并探索了CYP2C19代謝狀態對缺血和出血結局的影響。

　　研究方法

　　GEMINI-ACS-1研究是一項隨機、雙盲、多中心試驗，旨在評價低劑量利伐沙班（2.5 mg bid）聯合P2Y12受體抑制劑（氯吡格雷或替格瑞洛）相對于阿司匹林（劑量100 mg）聯合P2Y12受體抑制劑的安全性和可行性。研究共納入21個國家、3037例入院10天內發生過急性冠脈綜合征（ACS）的患者（替格瑞洛組1704例；氯吡格雷組1333例）。替格瑞洛在西歐和北美ACS患者治療時使用率相對較高，在其他地區（包括亞太）則較少。

　　根據試驗強制要求，研究者在隨機化后1周向中心實驗室報告患者（3016/3037，99%）的CYP2C19代謝狀態，其中34.4%患者為超快代謝型（UM），37.8%患者為快代謝型（EM），24.5%為中間代謝型（IM），3.2%為慢代謝型（RM）。研究方案并未對根據藥物基因檢測結果來選擇P2Y12抑制劑給出任何建議，研究者在選擇起始藥物時將對應答情況進行預判。

　　研究結果

　　共197例（6.5%）患者轉換了P2Y12抑制劑，平均轉換時間在治療第40天；其中，由替格瑞洛轉換為氯吡格雷的發生率較氯吡格雷轉換為替格瑞洛更高（8.5% vs. 4.0%）在12個月隨訪期間，隨著治療時間的延長，基線使用替格瑞洛的患者轉換方案的比例不斷增高；而基線使用氯吡格雷的患者方案轉換主要發生在治療頭1~3個月，之后則基本穩定、不再繼續升高（圖1）。

　　圖1 P2Y12抑制劑方案轉換隨時間的變化

　　從CYP2C19代謝狀態來看，替格瑞洛或氯吡格雷的慢代謝型患者轉換方案的比例最高，但這部分患者占總體比例極低（3.2%）；從地區來看，北美、西歐轉換方案的比例較高，亞太地區則較低。多因素分析顯示，GRACE危險評分、CYP2C19代謝狀態、起始P2Y12抑制劑隨治療時間的延長、以及地區差異均是P2Y12抑制劑方案轉換的獨立預測因素。

　　關于CYP2C19代謝狀態與缺血/出血結局的關系，結果顯示，在12個月隨訪期間，不同CYP2C19代謝狀態患者之間的各種結局均無明顯差異，缺血結局包括心血管疾病/心肌梗死/卒中/明確的支架內血栓形成，出血結局包括TIMI大出血/小出血、以及GUSTO致命性出血/中重度出血（圖2）。

　　圖2 基于不同CYP2C19代謝狀態的缺血/出血結局

　　研究結論及討論

　　研究者得出結論，在隨機臨床試驗的背景下，ACS患者起始替格瑞洛較起始氯吡格雷治療者方案轉換的比例更高。強制性報告CYP2C19代謝狀態對于研究者轉換P2Y12抑制劑方案影響甚微，主要原因有三：第一，慢代謝基因型患者所占比例極低；第二，多個因素與P2Y12抑制劑轉換方案相關，除基因型外還包括GRACE危險評分、地區差異、起始P2Y12抑制劑選擇等；第三，慢代謝基因型患者相對其他代謝型患者的缺血或出血結局風險并未見增加。因此，研究者認為，對于接受P2Y12抑制劑治療的ACS患者常規進行基于P2Y12抑制劑的基因檢測的臨床意義并不明確，且對P2Y12抑制劑方案轉換沒有影響。

　　在該新研究結果發布后的討論環節，美國INOVA心血管研究所Gurbel PA教授發表了自己的觀點。他認為，目前并沒有大規模前瞻性研究數據支持應基于基因型來進行P2Y12抑制劑的個體化治療。在GEMINI-ACS-1研究的這項新分析中，總體上僅有<1%的患者因CYP2C19代謝狀態而轉換了P2Y12抑制劑方案，僅0.06%患者因該原因由替格瑞洛轉換為氯吡格雷，1.73%患者因此由氯吡格雷轉換為替格瑞洛。起初，研究者預判約有50%起始氯吡格雷治療的患者會因慢代謝基因型轉換方案，實際上其中30%慢代謝型患者并沒有轉換方案，且最終這些慢代謝基因型患者相對其他代謝型患者的缺血或出血結局風險并未見增加。這是目前最大規模的ACS患者中研究基因分析之一，為臨床心血管醫師深入認識基因檢測的實際作用提供了有力證據。從該研究結果來看，大多數P2Y12抑制劑方案轉換的原因均與基因型無關。

　　該研究結果對P2Y12抑制劑治療時進行CYP2C19基因型檢測的必要性提出了質疑。實際上，關于氯吡格雷抗缺血作用究竟是否受CYP2C19基因多態性影響的研究一直是熱點，今年8月新發表的一項中國患者多中心研究也得出了一致結果（Int J Cardiol. 2017； 240:360-366）。該前瞻性研究共入選5820例ACS/PCI患者，結果發現，中國人群PCI后1年心血管事件的發生與CYP2C19基因多態性無關；而且，CYP2C19基因多態性對中國人群血小板抑制作用和氯吡格雷活性代謝產物水平的影響均較西方人群更輕微，對于CYP2C19*2攜帶者氯吡格雷劑量增至150 mg/d即能達到與野生型一致的血小板聚集率。這是迄今為止規模最大的、探索東亞ACS人群基因多態性與臨床結局之間相關性的多中心前瞻性研究，其結果證實氯吡格雷治療中國患者的抗血小板治療結局并不受CYP2C19基因多態性的影響。

　　因此，以上研究結果提示，對于接受P2Y12受體抑制劑、包括氯吡格雷治療的PCI/ACS患者，臨床上無必要進行常規性的藥物基因檢測，基于目前研究結果，CYP2C19基因型既不影響P2Y12受體抑制劑方案轉換，也不影響抗血小板治療的結局。故近年來各項ACS相關指南中，已不再推薦常規性地基于基因檢測結果來進行抗血小板藥物的治療選擇。