針對 HIV-1 感染的聯合抗逆轉錄病毒療法 (ART) 可降低血漿病毒水平，從而使病毒血癥的臨床檢測結果呈陰性。由于劑量反應關系和藥物協同作用中意想不到的協同作用，ART 完全抑制新的感染事件，阻止病毒進化和疾病進展 ( 1 )。然而，由于 HIV-1 存在持久的潛伏庫，ART 無法治愈，即使采用最佳 ART，其半衰期也足夠長，足以保證終生持續存在（2）。幾周內，ART 的中斷會導致病毒血癥反彈，隨后疾病進展為致命的免疫缺陷。因此，終身ART是必要的。在 20 多歲時感染 HIV-1 的人將面臨 50 至 60 年的持續接受多種抗逆轉錄病毒藥物的治療。圍產期感染的兒童面臨終生治療。因此，迫切需要一種治療方法，從實際意義上講，這相當于防止 ART 中斷后病毒反彈。目前的工作重點是消除水庫。
潛伏病毒庫主要由靜息記憶 CD4 + T 細胞組成，這些細胞攜帶轉錄沉默的原病毒，不受 ART 或免疫反應的影響 ( 2 )。盡管其他儲存庫可能存在于中樞神經系統和其他地方，但靜息 CD4 + T 細胞中的儲存庫很容易在所有 HIV 感染者的血液樣本中得到證實，并為 HIV-1 持久性的標志特征提供簡單、連貫的解釋：幾十年來，在組織、潛伏期和克隆性中廣泛分布（2）。必須在淋巴細胞在靜息狀態和激活狀態之間進行基本轉變的背景下理解潛在儲存庫的建立。遇到抗原會驅動靜息 CD4 + T 細胞轉化為淋巴母細胞，淋巴母細胞增殖并分化為效應細胞。這種胚細胞轉化涉及體積和代謝活性的大幅增加、基因表達的廣泛變化以及進入細胞周期。在免疫反應結束時，大多數激活的細胞死亡，但一小部分細胞存活并恢復到靜息狀態，成為長壽命的記憶細胞。
HIV-1啟動子含有激活依賴性宿主轉錄因子激活T細胞核因子（NFAT）和核因子κB（NF-κB）的保守結合位點，表明HIV-1和相關病毒進化為在激活CD4中復制+ T 細胞，能夠通過生物合成產生病毒顆粒。大多數受感染的淋巴母細胞很快就會死亡，但在產生足夠的病毒來維持感染之前不會死亡。模型表明，當激活的細胞在恢復到不允許病毒基因表達的靜息記憶狀態的過程中被感染時，可能會建立潛伏感染狀態，這部分是由于 NFAT 和 NF-κB 的隔離（2）。然后，細胞通過維持免疫記憶的正常機制持續存在。在此模型中，HIV-1 潛伏期是正常免疫生理學的結果。隨后的細胞激活可誘導潛伏的原病毒，如果 ART 中斷，則會導致病毒血癥反彈。
少數接受 HIV-1 共受體 CC 趨化因子受體 5 型 (CCR5) 缺失純合捐獻者造血干細胞移植 (HSCT) 的患者已獲得治愈 ( 3 )。造血干細胞移植具有很高的死亡率，并且只有在需要治療其他致命惡性腫瘤時才能進行。在報道的 HIV-1 治愈病例中，宿主來源的免疫細胞，包括潛伏感染的細胞，通過預處理方案和移植物抗宿主病 (GVHD) 以不依賴于病毒的方式被消除，這兩者共同作用可導致宿主幾乎完全替代含有 HIV-1 抗性供體細胞的白細胞。任何幸存的受感染宿主細胞釋放的病毒無法在構成重建免疫系統的抗 HIV-1 的供體來源細胞中復制。
三個有趣但不成功的 HIV-1 感染者 HSCT 病例使用了 CCR5 野生型供體 ( 4 , 5）。移植后繼續進行 ART 數年，以防止供體細胞感染 HIV-1。重建后，宿主免疫細胞的含量≤0.001%。假設潛伏感染的宿主細胞被消除的程度與未感染的宿主細胞相同，則受感染的細胞數量減少了 100,000 倍。受感染細胞的檢測結果呈陰性，并進行了分析治療中斷（ATI）。最初，病毒血癥仍未檢測到，但在 ATI 后 2.8、7.4 和 7.9 個月時，這三名接受者觀察到病毒血癥突然呈指數反彈。在這些時間間隔內，由于缺乏 ART 且 GVHD 消除了宿主淋巴細胞，幾乎無法阻止病毒復制。對延遲反彈的最簡單解釋是少量潛伏感染宿主細胞的持續存在，其中之一最終被激活。反彈病毒是單系的，這與單個潛伏感染細胞的重新激活一致。這些病例說明了阻礙治愈的根本問題：HIV-1 可以在潛伏狀態下持續很長時間，然后單個細胞可以引起指數反彈。儲存庫的減少會延遲反彈，但只有 HIV-1 感染細胞的多對數減少才會產生具有臨床意義的延遲（見圖）。感染后立即開始抗逆轉錄病毒治療導致病毒庫非常小的病例也得出了同樣的結論（HIV-1可以在潛伏狀態下持續很長時間，然后單個細胞可以引起指數反彈。儲存庫的減少會延遲反彈，但只有 HIV-1 感染細胞的多對數減少才會產生具有臨床意義的延遲（見圖）。感染后立即開始抗逆轉錄病毒治療導致病毒庫非常小的病例也得出了同樣的結論（HIV-1可以在潛伏狀態下持續很長時間，然后單個細胞可以引起指數反彈。儲存庫的減少會延遲反彈，但只有 HIV-1 感染細胞的多對數減少才會產生具有臨床意義的延遲（見圖）。感染后立即開始抗逆轉錄病毒治療導致病毒庫非常小的病例也得出了同樣的結論（6），以及反彈的數學模型（7）。
儲存庫減少和病毒反彈
減少潛伏病毒庫的策略包括潛伏逆轉劑 (LRAs)，以殺死受感染的細胞和對原病毒進行 CRISPR 編輯。然而，尚未證明這些方法可顯著減少潛伏病毒庫，甚至10 5倍的減少對病毒反彈的影響也微乎其微。例如，在造血干細胞移植病例中，僅觀察到抗逆轉錄病毒治療（ART）中斷后2至8個月的反彈短暫延遲，其中宿主免疫細胞減少了10 5倍（4 , 5）。
圖解：A. MASTIN/科學
這些考慮促使人們重新評估通過減少油藏來實現治愈的可能性。為此，必須以對數尺度考慮儲庫大小，這也是腫瘤學家看待腫瘤負荷的方式。癌癥化療可以將腫瘤負荷減輕許多對數，從而提供緩解，緩解的時間通常與化療引起的對數減少成正比。然而，對于 HIV-1，治療中斷后病毒反彈的時間與干預引起的病毒庫大小的對數減少之間存在更復雜且不太有利的關系。如果停止 ART，當儲存庫中的單個細胞被激活時，病毒可能會快速反彈。在 ART 期間，來自儲存庫的多個最近激活的細胞同時產生病毒，2）。ATI 后的反彈時間是最近激活的 CD4 + T 細胞釋放的具有復制能力的病毒呈指數復制所需的時間，這將病毒血癥從這一痕量水平增加到典型的 ART 前設定點水平 10,000 至 100,000 拷貝/毫升。這通常只需要 ART 中斷后幾周的時間。僅當儲存庫已減少到導致病毒產生的激活是與下一個相關激活事件相隔很長時間間隔的孤立事件時，才會出現反彈的長時間延遲。長延遲涉及從生長限制狀態到激活限制狀態的轉換（ 7）。這需要對儲層進行多對數減少。模型研究表明，平均需要減少 2000 倍才能延遲 1 年反彈 ( 7 )。然而，HSCT 案例表明，可能需要更大幅度的削減才能實現大幅延遲。
迄今為止，除了 HSCT 之外，沒有任何干預措施能夠令人信服地減少儲存庫，并且儲存庫的基本生物學使多對數減少的嘗試陷入困境。HIV-1潛伏期是正常免疫系統生理學的結果，因此比腫瘤細胞不受控制的增殖等異常過程更難針對。潛伏感染細胞中病毒基因表達的缺失增加了巨大的額外并發癥。盡管腫瘤負荷的大幅減少可能有利于殘留腫瘤細胞的免疫清除，但對于潛在的 HIV-1 感染細胞庫卻并非如此。除非潛伏期被逆轉，否則免疫系統無法檢測到受感染的細胞。此外，盡管通過免疫檢查點阻斷抗體克服疲勞已大大改善了癌癥治療，它不允許識別潛伏感染的細胞。此外，靜息 CD4 的正常生物學特性+ T 細胞比轉移性癌細胞具有更廣泛的組織分布。為了促進稀有抗原特異性 T 細胞和呈遞相關抗原的樹突狀細胞之間的相遇，靜息 T 細胞不斷通過次級淋巴器官再循環，從而廣泛分布于全身 ( 8 )。最后，作為正常 T 細胞對抗原反應的一部分，攜帶潛伏 HIV-1 的細胞可以經歷廣泛的增殖 ( 9 )，最近的研究表明，由于受感染的細胞增殖，潛伏感染細胞的頻率可能在以下人群中緩慢增加：從事 ART 治療已有二十多年 ( 10）。因此，儲存庫由廣泛分布的移動細胞組成，這些細胞對免疫系統來說是不可見的，并且能夠增殖。
最常討論的治療策略設想通過潛伏期逆轉劑 (LRA) 誘導病毒基因表達來克服潛伏期問題 ( 11 )，從而允許免疫效應細胞殺死受感染的細胞。這種“震懾和殺戮”戰略最困難的方面是識別有效的上帝抵抗軍。同樣，這個問題與 T 細胞生物學有關。HIV-1 進化為在激活的 CD4 +中復制T 細胞的轉錄環境與含有潛伏原病毒的靜息細胞的轉錄環境截然不同。整體 T 細胞激活可以逆轉潛伏期，但這會導致不可接受的毒性。毫不奇怪，找到一種在不激活細胞的情況下打開單個激活依賴性啟動子（HIV-1長末端重復序列）的方法已被證明是困難的。在體外或離體研究中具有最大活性的 LRA 可激活 T 細胞受體下游的通路，但對毒性的擔憂仍然存在。重要的是，雖然具有顯著毒性的治療方案對于癌癥治療來說是合理的，但考慮到終身抗逆轉錄病毒療法的可用替代方案，對于 HIV-1 治療來說卻并非如此。另一個主要問題是，即使 T 細胞完全激活，對隨機特征的了解也限制了原病毒的誘導。只有少數具有復制能力的原病毒是由單輪全局 T 細胞激活誘導的；其余的在隨后的激活事件后增殖并保留產生病毒的能力（12）。對于不誘導 T 細胞激活的 LRA，誘導的原病毒比例可能更低，從而更難實現必要的多對數減少。即使可以找到一種方法來安全地誘導所有具有復制能力的原病毒，也有必要確保所有受感染的細胞都被殺死，這是一個因免疫耗竭和病毒逃逸突變而混淆的問題。其他專注于切除潛伏原病毒或永久沉默它們的策略也面臨著與產生治愈所需的效果規模相關的類似問題。
另一種減少儲存庫的方法被稱為“功能性治愈”，涉及誘導免疫反應，從而控制病毒復制，從而使臨床檢測無法檢測到病毒血癥。在這種情況下，即使病毒儲存庫持續存在，疾病進展和病毒傳播也不太可能。免疫控制的先例來自于極少數個體 (1/300) 在沒有 ART 的情況下自發控制 HIV-1 復制 ( 13）。大量研究表明，控制很可能是由 HIV-1 特異性溶細胞 T 淋巴細胞介導的。不幸的是，使用治療性疫苗尚無法對大多數 HIV-1 感染者實現這種程度的控制。針對 HIV-1 包膜蛋白的廣泛中和抗體 (bNAb) 可以延遲反彈，并有助于降低敏感病毒受者的反彈后病毒血癥水平，盡管觀察到的一些效應可能與痕量殘留水平的 bNAb 的直接中和有關。14）。同樣重要的是要注意，自體中和抗體反應可以防止潛伏病毒庫中大量但可變部分的 HIV-1 變體的生長（15）。總之，這些結果表明，防止病毒反彈并從而實現功能性治愈可能取決于增強病毒特異性體液免疫以覆蓋所有儲存變異體。盡管休克殺滅策略不太可能產生治愈所需的病毒庫減少程度，但病毒庫減少將促進免疫控制，因此這些策略可能是基于免疫的治療工作的有用輔助。
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