膠原蛋白流失，皮膚衰老？這與“干細胞競爭”有關

　　“優勝劣汰，適者生存”——這是達爾文對于自然選擇提出的一條普遍規律。

　　除了進化之外，這一“強者生存、弱者淘汰”的法則同樣適用于器官和組織的發育、衰老。

　　在最新一期的《Nature》上，來自東京醫科齒科大學的科學家們發表了一項最新研究成果，他們發現，皮膚得以保持年輕、完整，歸因于“良性競爭”。而且，促成這一競爭的關鍵在于一種膠原蛋白。

https://doi.org/10.1038/s41586-019-1085-7

　　皮膚中的干細胞

　　哺乳動物的皮膚分成表皮（epidermis）和真皮（dermis）兩層，中間由一種輕薄的胞外蛋白——基膜（basement membrane）負責連接。其中，表皮細胞會持續更新，新細胞來源于表皮干細胞以及其他表皮更深處的祖細胞。這些干細胞會通過一種特定分化的多蛋白結構——半橋粒（hemidesmosomes）附著在基膜上。

　　通常，表皮干細胞會不斷復制、分化，產生新細胞取代受損的老細胞。這一更新有利于維持皮膚的年輕。但是隨著年齡的增長，干細胞會慢慢耗竭，再生能力衰退，皮膚也會隨著衰老。

　　值得注意的是，XVII型膠原蛋白是半橋粒的主要成分之一，由COL17A1基因編碼，因此也被稱為COL17A1蛋白。研究表明，COL17A1膠原蛋白的下降是皮膚衰老的標志。

　　膠原蛋白的流失，皮膚的衰老

　　在這項新研究中，Emi K. Nishimura教授和團隊選取小鼠尾巴作為研究樣本，因為這一部位的皮膚具有許多與人類皮膚相同的結構特征，也會逐漸衰老。

　　他們發現，小鼠尾巴皮膚中半橋粒的數量會隨著年齡的增長而減少，而且，這種減少與COL17A1蛋白低水平有關。COL17A1是小鼠體內半橋粒的最不穩定成分，最終會阻止半橋粒結構的形成。

　　在人類皮膚中，這一蛋白同樣重要，當面對紫外線暴露后，COL17A1蛋白會迅速降解。這也印證了“為啥防曬抗衰老很重要”的理論。

　　進一步研究發現，在年輕小鼠中，相比于表達高水平COL17A1蛋白的干細胞，COL17A1蛋白表達水平低的干細胞更加容易被“淘汰”——從基膜上脫落。這一“競爭”有利于維持皮膚的年輕和完整。

　　但是，隨著年齡增長，輻射以及某些遺傳因素等條件會導致COL17A1膠原蛋白水平降低，之前的良性競爭就會消失——因為COL17A1蛋白表達水平高的干細胞會越來越少，競爭不過衰老細胞。這會促進COL17A1蛋白表達水平低的干細胞復制、更新。這是一個惡性循環，最終導致干細胞耗盡，皮膚會隨之衰老。

　　當研究人員通過基因修飾恢復COL17A1表達后，表皮干細胞的競爭會隨之恢復，從而部分緩解了皮膚衰老。

細胞競爭在皮膚保持年輕、衰老中的變化（圖片來源：Nature）

　　總而言之，以上研究表明，COL17A1膠原蛋白通過促進干細胞“競爭”，從而維持皮膚組織的完整和健康。這類似于“適者生存”，有效“驅逐”較弱的細胞，同時鼓勵復制較強的細胞。

　　但是，衰老的過程會讓COL17A1水平降低、耗盡。這會促使較弱的細胞生存下來、復制，從而讓皮膚狀態更差，更容易受損且愈合較慢。

　　如何對抗皮膚衰老？

　　在確定COL17A1的重要性之后，研究團隊試圖尋找“刺激它”的方法，也就是尋找啟動皮膚抗衰老的關鍵化合物。

　　最終，他們找到了兩種化合物——Y27632和夾竹桃麻素（apocynin），證實它們可以誘導COL17A1的表達，而且能夠促進小鼠皮膚的傷口愈合。這一意味著，這兩類化合物有望在促進皮膚再生、對抗衰老上發揮潛能。

　　當然，這些結果基于動物試驗，都是“原理論證”，并不是膠原蛋白的“軟宣傳”。Nature評論認為，這項成果是“皮膚再生和抗衰老藥物研發”領域的一大重要進展。未來，我們期待更多的臨床工作。

　　參考資料：

　　Elimination of unfit cells in young and ageing skin

　　Stem cell competition orchestrates skin homeostasis and ageing