腫瘤發病的遺傳機理分析（一）

   一、體細胞突變

　　腫瘤可以看作是在個體遺傳素質的基礎上，尤其是在個體對腫瘤的遺傳易感性基礎上，致癌因子引起細胞遺傳物質結構或功能異常的結果。這種異常大多數不是由生殖細胞遺傳得來，而是在體細胞中新發生的基因突變所致。發生突變的癌前細胞在一些促癌因素的作用下發展為腫瘤。因此，有人認為，多數為腫瘤可看成是一種體細胞遺傳病。

　　在自然界，基因突變是經常發生的，突變如果發生在與細胞增殖有關的基因，就可能導致細胞擺脫正常的生長控制，表現出惡性細胞的表型性狀。

　　許多致癌物都是致突變物。它們大多數能引起DNA的損傷。這些損傷可以修復，也可以導致細胞死亡。如果DNA的修復不正常，細胞雖可繼續存活，但卻成了潛在的癌細胞，例如在著色性干皮病時，細胞由于缺乏DNA修復酶，因而在DNA被紫外線損傷后不能正常切除修復，結果導致皮膚癌發生。

　　腫瘤既然是體細胞突變的結果，則它就起源于單個突變細胞（單克隆)。許多腫瘤細胞群都具有相同的染色體畸變和同工酶，就是腫瘤發生的單克隆學說的證據。

　　兩次突變說 一些細胞的惡性轉化需要兩次或兩次以上的突變。第一次突變可能發生在生殖細胞或由父母遺傳得來，為合子前突變,也可能發生在體細胞；第二次突變則均發生在體細胞本身，這就是兩次突變（擊中)說。兩次突變說對一些遺傳性腫瘤，如視網膜母細胞瘤的發生作出了合理解釋。遺傳型的視網膜母細胞瘤發病很早，并多雙側性或多發性。這是因為患兒出生時全身所有細胞已有一次基因突變，只需要在出生后某個視網膜母細胞再發后一次突變（第二次突變)。就會轉變成為腫瘤細胞，故較易表現為雙側性或多發性。非遺傳型視網膜母細胞瘤的發生則需要同一個細胞在出生后積累兩次突變，而且兩次都發生在同座位，因而概率很小，因此發病較晚，不具有遺傳性，并多為單側性，但該座位如果已發生過一次突變，則較易發生第二次突變，這也是非遺傳型腫瘤不是太少的原因。

　　一些學者認為，體細胞癌變并不一定有基因結構的改變，當基因以外的物質或因素如蛋白質、RNA、生物膜發生了改變，而這些改變也能使與生長、分休有關的基因異常關閉或啟動，此時，細胞也能轉化為癌細胞，這一觀點稱為基因外調節學說。近年來對遺傳印記的研究表明，基因的修飾如甲基化也能影響腫瘤有關基因的表達，從而促進細胞的轉化。

　　二、癌基因

　　與腫瘤發生相關的基因可分為兩大類：一類稱為癌基因（oncogenes),它們能促進細胞的生長和增殖；另一類稱腫瘤抑制基因（tumor-suppresor gene)或抑癌基因，它們能調節細胞的生長和分化而抑制腫瘤的發生。這兩類基因的作用正好相反。它們的異常，或增強細胞生長和增殖，或去除正常的生長抑制，結果都會導致腫瘤發生。

　　癌基因：在致瘤病毒、人體和動物腫瘤都發現了能導致細胞惡性轉化的核酸片段，稱之為癌基因。來自病毒的稱為病毒癌基因（v-onc)，來自細胞的稱為細胞癌基因（c-onc)或原癌基因（proto-oncogene)，它們具有轉化的潛能，可被激活成為癌基因。后來發現從酵母菌到人類的正常細胞幾乎都有與之類似的片段。這種進化上的高度保守性表明它們具有重要的生物學意義。

　　最早發現的病毒癌基因是雞Rous肉瘤病毒的v-src基因，以后又發現了與之同源的、見于正常雞細胞的細胞癌基因（c-src)。許多癌基因都以最先見于的病毒來命名，如見于猴肉瘤病毒（Simian sarcoma)的稱為sis基因，見于鳥類髓細胞增多癥病毒（Myelocytomatosis)的稱為myc基因等。最早發現的人類癌基因是H-ras基因，它是通過用人膀胱癌細胞系提取的DNA片段轉染小鼠細胞，引起后者惡性轉化而證實。以后在其他許多腫瘤和白血病也證明了人癌基因的存在。

　　1．癌基因的功能和分類 已知的原癌基因已近100種，其中許多已定位不同的染色體區帶。這些基因與細胞的生長、增殖等基本功能有關。它們或編碼生長因子、生長因子受體和蛋白激酶而在生長信號的傳遞和細胞分裂中發揮作用；或者編碼DNA結合蛋白而參與基因的表達或復制的調控（表9－2)。因此，可以按原癌基因的產物將其分為若干類型。如以src為代表的酪氨酸激酶類，以ras 為代表的G蛋白類，以myc為代表的核蛋白類，以sis為代表的生長因子類，以reb為代表的生長因子受體類等。原癌基因在個體發育或細胞分裂的一定階段十分重要，但在成體或平時卻不表達或表達受到嚴格的控制，當其發生突變或被異常激活時，產生的癌蛋白在性質或數量上異于正常，就可能導致細胞發生惡性轉化。

表9－2 一些重要的癌基因

癌基因 來源 染色體定位 生化性質
信號傳導蛋白 　 　 　
abl Abelson鼠白血病病毒 9q34 蛋白激酶
src 雞Rous肉瘤病毒 20q12-13 蛋白激酶
trk 人大腸癌 1q32 蛋白激酶
H-ras Harvery大鼠肉瘤病毒 11p15.5 GTPase
N-ras 各種人類腫瘤（如神經母細胞瘤) 1p13 GTPase
分泌生長因子 　 　 　
sis 猴肉瘤病毒 22q12.3-13.1 血小板生長因子（PLGF)β鏈
生長因子細胞     
表面受體     
erb-A 　 17q21-22 固醇受體
核蛋白結合蛋白     
myc 雞肉瘤 8q24 結合DNA
N-myc 人神經母細胞瘤 2p24 未知