聚集癌癥血液檢測

　　雖然實體腫瘤的檢測仍然是癌癥診斷中的常規程序，但新一代測序等現代技術，已經使科學家們能夠更詳細地跟蹤腫瘤的組織起源。許多腫瘤會脫落細胞，稱為外泌體（exosome）的囊泡，也有DNA進入血液和其他體液的痕跡。最近的研究表明，這些碎片可以作為標記物，來監測疾病的進展，甚至有助于研究人員在癥狀出現之前診斷癌癥。

　　 結果發現，腫瘤DNA通常可在血液樣本中檢測到。例如，6月5日在《JAMA Oncology》發表的一項研究中，研究人員檢測了4000多名孕婦的血液樣本——為了確定胎兒中的染色體異常而抽取的，確定了三例孕產婦癌癥：一例卵巢癌，一例濾泡性淋巴瘤，和一例霍奇金淋巴瘤。本文共同作者、魯汶大學人類遺傳學中心的Joris Vermeesch說：“我們發現，在大多數的這些腫瘤中，即使是低等級的腫瘤，也可以用一個人的血液，用于研究腫瘤生物學。”

　　 這樣的“液體活檢”不僅僅是血液和血漿樣品。在其他研究中，研究人員將膀胱癌患者術后復發風險，與尿液中的DNA甲基化水平關聯起來，檢測糞便樣本中的腸癌DNA，并鑒定了頭頸部癌患者唾液中的癌癥相關突變。以前，這種分子測試被用來監測晚期疾病和腫瘤轉移。現在，隨著越來越多的精確工具，即使在疾病的最早期階段，也可以在血液中發現少量的癌細胞和DNA。

　　 約翰霍普金斯大學醫學院的Bert Vogelstein稱：“糞便和尿液可以檢測結直腸癌或膀胱癌，但血液能夠檢測所有的癌癥——至少從概念上來說。然而，從邏輯上說，檢測非常少量的DNA一直都存在挑戰。”

　　 共同證據

　　 去年，在《Science Translational Medicine》發表的一項包括640例患者的研究中，研究人員報道稱，可以在大約40%至70%的幾種癌癥中檢測到循環腫瘤DNA，包括腦瘤、前列腺癌和卵巢癌。例如，在晚期結直腸癌患者中，循環腫瘤DNA可被用來確定87%的病例中的KRAS基因突變。

　　 完整的癌細胞也可以進入血液循環。早期有研究嘗試依靠識別表面抗原或其他標記，捕捉這些循環腫瘤細胞（CTCs）。但是，根據腫瘤的類型、病期和其他因素，CTCs可能帶著不同的分子面具。然而，今年早些時候，哈佛醫學院的Mehmet Toner及其同事在《Nature Methods》發表論文指出，微流體裝置可以用“不依賴全血腫瘤特異性標記”的物理方法，捕獲這些細胞。Toner告訴The Scientist雜志說：“完整的細胞有著巨大的價值。你可以研究DNA、RNA、信號分子、磷酸化模式、表觀遺傳學——這比一個單一的生物標志物更加豐富。從長遠來看，我們可以培養這些細胞，來測試藥物的敏感性，真正走向個性化醫學。”

　　 除了DNA和全細胞之外，最近的研究表明，腫瘤細胞脫落的外泌體，也可作為替代的癌癥生物標志物。6月24日，德克薩斯大學MD安德森癌癥中心研究人員帶領的一個研究小組，在《Nature》發表論文，描述了外泌體的一種血清檢測法——它攜帶著DNA、RNA和蛋白質，可以用來成功區分患者早期、晚期胰腺癌與良性胰腺疾病或健康受試者。

　　 但循環腫瘤痕跡的罕見性——無論DNA、整個CTCS還是脫落的囊泡，迄今為止都具有臨床應用的挑戰。根據Vogelstein介紹，提高這種分子測試的靈敏度和特異性，對于建立其臨床效用是至關重要的。除了消除假陽性，這些結果對于了解“為什么有些腫瘤不能在血液和其他液體中被跟蹤到”，也是必不可少的。

　　 Vogelstein說：“目前，我們不知道局限是技術性的還是生物學的。我們發現，40%到70%之間的腫瘤，是可檢測的。但是，如果其余的早期癌癥不分泌單一分子的循環腫瘤DNA，那么無論我們的技術有多好，它都不重要。”

　　 大部分的生物學基礎還不清楚，倫敦大學學院的Tim Forshew通過電子郵件告訴The Scientist雜志：“我們還不完全知道循環腫瘤基因是如何進入血液循環的，以及根據不同類型的癌癥它們有何不同。我們也不完全了解是什么影響著它迅速從血液中清除。”

　　 盡管如此，使用一種簡單的血液測試來診斷癌癥，并指導治療策略的可能性，已經鼓舞著一些公司，他們現在正在競相研制檢測方法。

　　 早期應用

　　 Forshew說：“循環腫瘤標志物的商業利益是巨大的。”他在Inivata（提供循環腫瘤DNA為基礎的診斷測試的幾個公司之一）帶領技術研發。在Forshew的心里，這種技術最重要的應用是，研究癌癥的遺傳學，而不是輕易操作的活檢。

　　 其他幾家公司——包括Epic Sciences、Johnson & Johnson’s Janssen Diagnostics、SRI International和Guardant，目前提供循環腫瘤DNA和細胞的測試。然而，這些測試的臨床應用迄今已被局限在監測腫瘤轉移，在較小程度上，也監測治療反應。

　　 從事臨床研究的科學家正在努力將血液中的腫瘤DNA與特定的疾病參數關聯起來，如手術切除腫瘤后的復發風險。Vogelstein說：“這不同于預測預后結果，這實際上是檢測尚未出現臨床或影像學跡象的神秘疾病，這樣我們就可以及早地實施治療。”

　　 與Vogelstein合作，澳大利亞Walter and Eliza Hall醫學研究所的Jeanne Tie和她的同事，采用循環腫瘤DNA，來評估哪些患者最有可能受益于II期大腸癌手術后的化療。一般情況下，一大部分患者在手術后接受輔助化療。但只有4%到5%的患者似乎從中受益。其余的患者，要么手術證明是充分的，要么盡管化療還是出現了癌癥復發。該小組的初步結果，提交到去年的美國臨床腫瘤學會會議，表明復發風險與循環腫瘤DNA水平密切相關。研究人員正在計劃一項更大的隨機試驗，來評估循環腫瘤DNA指示化療實施的效用。Tie說：“通過使用血液測試來指導化療，我們不僅可以提高生存率，而且還可以減少接受不必要化療的患者數量。”

　　 與以前使用的測量（如前列腺特異性抗原，甚至是由健康細胞釋放的）相比，腫瘤DNA、CTCs與腫瘤來源的外泌體，都是“更高價值”的標志物。他說：“這些新的標志物，提供了一個驚人的機會來管理癌癥。以前，我們總是落后于疾病一步。有了這些更具體、更敏感的工具，我們終于可以向前邁進一步。”