抗菌藥物的作用靶位隨時間而變化,其結果是耐藥性增加。使用一種抗菌藥物治療某一細菌感染,會對其他細菌、腸道菌群及其他抗菌藥物造成附加損害,影響各種抗菌藥物將來用藥時的臨床療效。
當前細菌對抗菌藥物的耐藥趨勢
革蘭陰性(G-)菌的耐藥問題必須受到關注。G-菌是當前醫院獲得性感染的重要病原體。英國1991年和2001年的2項監測報告表明,在住院患者的分離菌中,耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)大量增加,G-菌占所有感染的大約50%,其中腸桿菌科(包括大腸桿菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、枸櫞酸菌屬)具有重要地位。
現在回顧一下腸桿菌科的耐藥變化史。具有抗G-菌活性的青霉素類藥物最早在1963年推向市場。臨床上很快出現由質粒介導的TEM/SHV
β-內酰胺酶耐青霉素菌。這種質粒可發生傳播。20世紀60、70年代發生了編碼氨基糖苷類和耐甲氧芐啶的質粒傳播,導致針對G-菌的青霉素類、氨基糖苷類和磺胺類被耐藥。這種情況促進了喹諾酮類和頭孢菌素類的開發。此后這兩類藥物在全球廣泛應用(過去10多年,這兩類藥物占抗菌藥物總銷量50%以上)。現在我們正處在面臨這些藥物帶來生態學不良后果的時代。
氟喹諾酮類和頭孢菌素類抗菌素對耐藥趨勢形成的影響
最早的喹諾酮類只能用于泌尿系感染,但隨著對這類藥物結構的改造,抗菌活性不斷加強。原來認為氟喹諾酮類幾乎不會被腸桿菌科耐藥,但事實上,氟喹諾酮類不僅介導對其本身的耐藥,而且介導對其他抗菌藥物的耐藥,對氟喹諾酮類的耐藥意味著多重耐藥。
英國的一項監測研究顯示(圖1),根據血液和腦脊液分離菌的結果,自20世紀90年代開始,大腸桿菌、克雷伯桿菌和腸桿菌屬對環丙沙星的耐藥率不斷上升。2005年全球SMART中心的監測結果表明,亞太地區包括中國大腸桿菌對喹諾酮類的耐藥率已高達35%以上,克雷伯桿菌的耐藥率高達18%。大腸桿菌感染多來源于社區,而克雷伯桿菌感染多見于醫院內。
20世紀80年代頭孢菌素的結構改造(第3代頭孢菌素),使針對G-菌的治療獲得了突破。但頭孢菌素的廣泛使用也篩選出了耐藥性。這種耐藥性包括隨著第3代頭孢菌素的使用而出現的高產AmpC
β內酰胺酶和超廣譜β內酰胺酶(ESBL)。從2003年開始,社區感染病人中已越來越多發現由產ESBL菌引起的感染。一項有關腹腔感染的G-菌耐藥性監測SMART研究顯示,社區獲得性感染的大腸桿菌ESBL陽性率在亞太地區已達到10%,克雷伯桿菌的ESBL陽性率也達到13%;而中國中心的社區獲得性感染的ESBL陽性率更高,而且逐年上升,主要為CTX-M型,尤其是CTX-M-14型。
以色列的一項研究顯示(表1),院外感染ESBL菌的危險因素是:使用第3代頭孢菌素(比值比為15.6)、使用第2代頭孢菌素(比值比為10.1)、最近3個月住過醫院(8.95)、使用喹諾酮(4.1)、使用青霉素(4.0)、最近3個月使用過抗生素(3.23)、年齡>60歲(2.65)和糖尿病(2.57)。Paterson的一項研究表明,對于已經產生ESBL的細菌,即使體外藥敏試驗敏感,也不能使用頭孢菌素類藥物。
所有抗生素都會選擇產生耐藥,從而影響目標病原體和腸道菌群。Bradley的一項研究顯示,通過改變處方(即停用頭孢菌素類,換用青霉素類)可以消除耐萬古霉素腸球菌感染。無論我們喜歡與否,日益增長的ESBL和喹諾酮耐藥性推動了碳青霉烯類抗生素的使用。接下來的問題是:這類藥物對耐藥生態學將會產生什么影響呢?
厄他培南:一種不同類型的碳青霉烯類抗生素
厄他培南與其他碳青霉烯類相比有以下特點:對非發酵菌(例如銅綠假單胞菌和不動桿菌屬)無效;半衰期長,每天僅需靜脈/肌肉注射1次,使用方便。按等效性設計的臨床研究表明,厄他培南對腹腔感染、社區獲得性肺炎(CAP)、皮膚及附屬器感染包括糖尿病足感染、急性盆腔感染和復雜泌尿系感染、菌血癥等的療效與哌拉西林/三唑巴坦或頭孢曲松/甲硝唑相當。
但人們擔憂,厄他培南與作為多重耐藥G-菌最后防線的亞胺培南和美洛培南同屬碳青霉烯類抗生素,其一線使用是否會影響對亞胺培南和美洛培南的耐藥生態學?是否會使腸桿菌科篩選出溶解碳青霉烯的兩種酶、改變細菌通透性、加重非發酵菌的耐藥問題?
研究證實,頭孢菌素類比碳青霉烯類更容易選擇出碳青霉烯酶。對于頭孢菌素類,有了碳青霉烯酶就有了耐藥性,但對于碳青霉烯類,僅僅有碳青霉烯酶不足以產生耐藥性,還必須有通透性的改變,哪種藥物更容易篩選出耐藥菌株已顯而易見。
Munoz等的研究顯示厄他培南單藥治療對產ESBL細菌的感染有很高療效。在ESBL陽性率高的社區中,對于高度懷疑為這種細菌引起的感染,厄他培南是一種很好的選擇;對于醫院獲得性感染,并且是高度懷疑產ESBL肺炎克雷伯桿菌的感染,則應首選亞胺培南。
厄他培南是否能選擇產生銅綠假單胞菌的耐藥性呢?總體上,厄他培南對銅綠假單胞菌無明顯抗菌活性。體外研究也顯示,厄他培南濃度必須在16~64
mg/L時才能選擇出銅綠假單胞菌的膜孔蛋白突變株。臨床劑量下的厄他培南濃度不會引起銅綠假單胞菌選擇產生耐藥性,就象耐頭孢他啶的綠膿桿菌不會由頭孢曲松或頭孢噻肟篩選一樣。OASIS
1和2臨床研究也顯示,需手術治療的腹腔感染病人,在厄他培南治療后,腸道菌群發生耐藥或ESBL陽性的發生率很低(圖2),而恰恰是被大家認為比較保守的治療方案(頭孢曲松/甲硝唑)在治療停止后2周的耐藥率達26%,ESBL陽性率達20%。這一結果表明,我們原來認為比較安全和保守的方案可能會造成嚴重生態學影響。
總之,隨著產ESBL菌和耐喹諾酮菌的增加,無論我們喜歡與否,碳青霉烯類抗生素都會被更多使用。厄他培南是生態學上非常友好的藥物,合理使用有利于緩解耐藥越來越嚴重的趨勢。