線粒體ADP／ATP載體轉運ATP和ADP的分子機制

　　在一項新的研究中，來自英國劍橋大學、東安格利亞大學、比利時弗蘭德斯生物技術研究所（VIB）和美國國家神經疾病與卒中研究所的研究人員發現了一種稱為線粒體ADP/ATP載體（mitochondrial ADP/ATP carrier）的關鍵轉運蛋白如何轉運三磷酸腺苷（ATP），即細胞的化學燃料。這個過程是對讓我們活著、我們生命中的每一秒和我們所有人的生命都是至關重要的。這項新的研究將有助于我們理解突變如何影響這些蛋白的功能，從而導致一系列神經肌肉疾病、代謝疾病和發育疾病。相關研究結果近期發表在Cell期刊上，論文標題為“The Molecular Mechanism of Transport by the Mitochondrial ADP/ATP Carrier”。

圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.11.025。

　　稱為線粒體的亞細胞結構是我們細胞的能量工廠。每天，人類需要身體產生ATP來為所有細胞活動提供能量。神經沖動、肌肉收縮、DNA復制和蛋白合成僅是依賴于ATP供應的至關重要的過程的一些例子。鑒于我們體內僅含有少量的ATP，我們需要使用位于線粒體中的一種稱為ATP合酶（ATP synthase）的酶復合物，將ATP降解時產生的產物ADP（二磷酸腺苷）和磷酸鹽重新轉化為ATP。通過這種方式，每個ATP分子每天大約循環回收1300次。為了讓ADP到達ATP合酶，并讓重新產生的ATP為細胞提供能量，每個ADP/ATP分子必須穿過包圍著線粒體的不可滲透的脂質膜。線粒體ADP/ATP載體參與線粒體中的ADP和ATP轉運。

　　線粒體ADP/ATP載體在兩種狀態之間循環：在一種稱為細胞質開放狀態（cytoplasmic-open state）的狀態下，它的中心結合位點可用于結合ADP，而在另一種稱為基質開放狀態（matrix-open state）的狀態下，這種結合位點可用于結合新合成的ATP。一個關鍵問題是這種蛋白如何能夠在這兩種狀態之間進行轉換，改變它的形狀以便特異性地轉運ADP和ATP，同時不讓其他的小分子或離子穿過這種脂質膜。

　　這項新的研究描述了這些研究人員如何解析出線粒體ADP/ATP載體處于基質開放狀態下的結構。通過使用一種稱為米酵菌酸（bongkrekic acid）的化合物，即一種結合到這種蛋白上并阻止它發揮作用的致命性毒素，他們讓它處于這種基質開放狀態。他們還借助于納米抗體（Nanobody）技術的幫助。他們所使用的納米抗體是美洲駝抗體的片段，能夠特異性地結合到處于這種基質開放狀態的線粒體ADP/ATP載體上，并且通過使用X射線晶體衍射技術解析出在米酵菌酸結合時的線粒體ADP/ATP載體-納米抗體復合物的結構。當與早前解析出的線粒體ADP/ATP載體在細胞質開放狀態下的結構相結合時，這一發現揭示了線粒體ADP/ATP載體如何在原子尺度上發揮作用。線粒體ADP/ATP載體發生著令人難以置信的動態變化：它使用六個移動元件來讓ADP或ATP以一種獨特且精心編排的方式跨過線粒體脂質膜。

　　線粒體ADP/ATP載體僅是一個龐大的相關轉運蛋白家族中的一員，這個蛋白家族將不同的化合物帶入和帶出線粒體，并且基于這一發現，這些研究人員認為這種機制很可能以類似的方式在整個蛋白家族中發揮作用。有許多疾病與線粒體ADP/ATP載體功能障礙相關，這是我們第一次了解突變如何影響它們的分子功能。