1. 糖代謝異常
在糖尿病狀態下，全身臟器出現糖代謝障礙，其中腎臟、神經、眼等組織/器官糖 代謝明顯增強，此時約50%的葡萄糖在腎臟代謝，一方面降低了機體發生酮癥酸中毒、高滲性昏迷的 風險；另一方面也加重了腎臟的糖負荷。腎臟葡萄糖代謝增加的原因包括:
①腎細胞葡萄糖轉運體1 （Glut 1）活性增強以及腎組織細胞胰島素受體的數目、親和力增加；
②細胞內高糖引起各種損傷介質 如IGF-1等產生過多,又促進Glut 1的活性增強,使更多葡萄糖進入細胞內；
③高血糖 導致活性氧產生增加；
④多元醇途徑的活化，二酰甘油-蛋白激酶C（PKC）途徑激活,氨基己糖途徑改變
⑤蛋白質非酶糖基化（蛋白質糖基化終末產物）增加。
2. 腎臟血流動力學改變
腎小球高灌注、高跨膜壓和高濾過在糖尿病腎病的發生中起關鍵作用。腎小球體積增大、毛細血管表面積增加，導致腎小球血流量及毛細血管壓力升高、蛋白尿生成。
3. 氧化應激
糖尿病狀態下，葡萄糖自身氧化造成線粒體超負荷，導致活性氧（ROS）產生過多； 另一方面機體抗氧化能力下降，細胞內抗氧化的NADPH量不足。ROS可誘導多種損傷介質，促進腎小球細胞外基質合成增多、降解減少，導致小球纖維化；ROS也可以造成上皮細胞黏附性消失,小管基底膜破壞和間質細胞浸潤增加，導致小管間質纖維化
4. 免疫炎癥因素
天然免疫中補體系統和模式識別受體之間存在復雜的交互作用網絡,可能在 糖尿病腎病的發病機制中發揮了重要作用。此外，單核-巨噬細胞和肥大細胞，各種轉錄因子、趨化分 子、黏附分子、炎癥因子以及糖基化代謝終產物等均可能參與了致病機制。巨噬細胞和腫瘤壞死因子 alpha 有可能成為重要的干預靶點。
5. 遺傳因素
目前認為糖尿病腎病是一種多基因病,遺傳因素在決定糖尿病腎病易感性方面起著重要作用。