精準醫學：是變革，還是新壺裝舊酒

　　精準醫學的概念不是美國總統奧巴馬首次提出的，卻因他的大名而成為2015年醫學界最熱的關鍵詞。今年，各種形式的醫學學術會上，精準醫學都成為必不可少的“座上賓”。

　　什么是精準醫學？

　　——在生命科學和醫學實踐所處的重要轉折點上應運而生

　　2015年1月20日，美國總統奧巴馬在美國國會作國情咨文報告時提出精準醫學一詞，迅速成為新年伊始世界各國關注的熱點。很多人不禁要問，奧巴馬口中的精準醫學長什么樣子？為什么要在這個時候啟動精準醫學計劃？

　　事實上，2011年，美國科學院研究理事會就發布了一份長達100余頁的研究報告。其中提出，“邁向精準醫學——構建生物醫學研究的知識網絡和新的疾病分類法”，第一次明確提出了精準醫學的概念，并系統討論了為實現該目標需要開展的核心任務。

　　雖然對精準醫學的理解，“一千個人心中有一千個哈姆雷特”，但“邁向精準醫學”報告大致梳理出了美國版精準醫學的脈絡：構建基于生物學大數據的生物醫學研究知識網絡，建立新的疾病分類體系，從而定義新型疾病或對疾病進行分子分型和藥物分層，進而實現疾病的精確診斷和準確治療。

　　據介紹，上世紀90年代初，美國主導的國際人類基因組計劃啟動，目標是測定人類擁有的遺傳信息載體DNA上30億個核苷酸的排列順序。2003年4月15日，人類基因組序列圖宣告繪制成功。隨后，一系列相關研究漸次展開。然而，在基因組測序工作迅速推進的同時，研究者也逐漸認識到基因組知識的局限性。在人類基因組草圖發表的第10個年頭，美國《科學》雜志登載了一篇題為《等待革命》的評論文章，其主要觀點是“人類全基因組序列的測定并沒有帶來基礎醫療方面的重大進展”。

　　中科院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所吳家睿教授在今年5月發表在《生命科學》雜志上的文章里稱，面對當前生物醫學領域亟待解決的生理和病理的復雜性問題，有人看到了挑戰，有人看到了機會。精準醫學就是在生命科學和醫學實踐所處的重要轉折點上應運而生的。

　　在2015清華大學精準醫學論壇上，中國工程院院士、中科院生物技術專家委員會主任委員楊勝利表示：“21世紀初，美國人提出的轉化醫學概念受到各個國家的重視，而實現轉化醫學需要醫學模式的轉變以及醫療改革的推動。奧巴馬在推動醫療改革方面困難重重，轉化醫學受到的爭議也頗多，而精準醫學正是轉化醫學的目標。從轉化醫學到精準醫學，奧巴馬用新的理念使自己有了臺階下。”

　　事實上，奧巴馬在美國國會作國情咨文報告時也表達了通過推動精準醫學，實現醫療控費的期待。“由于利用個體基因信息能有效找到患者病因，因此可以省下目前花在無效藥物上的數百億美元。”

　　第三次醫學革命？

　　——經驗醫學、循證醫學、精準醫學代表了人類對疾病認識不斷深入的過程，三者不能互相替代

　　精準醫學計劃一經推出，在得到極大關注的同時，也惹來眾多非議。一些科學家認為，精準醫學只是對個體化醫療概念的包裝，因為奧巴馬的提出而有了影響力，似乎也有了“理論依據”。

　　回顧歷史，歷屆美國總統似乎都發起過類似的“運動”，例如尼克松提出“向癌癥宣戰”，克林頓提出“人類基因組計劃”等。或許正是由于這些計劃至今沒能給人類對抗疾病帶來太大幫助，美國公眾對于總統們提出的口號就自然而然地打了問號。

　　根據白宮披露的精準醫學計劃詳情，美國財政計劃在2016年撥付2.15億美元用于精準醫學。其中，約有1.3億美元用于美國國立衛生研究院開展大規模隊列研究；1000萬美元投入美國食品藥品監管局用于獲取新的ZL和推進高質量數據庫的開發，以保證監管機構在精準醫學和公共醫療保健方面的研究需求；7000萬美元資助美國癌癥研究中心，用于腫瘤基因組學研究，開發更加有效的腫瘤治療方法；500萬美元投入健康和人類服務局，用于制定一系列的標準和要求，以保護隱私和跨系統數據交換安全。

　　中國科學院院士、遺傳學家賀林認為，從精準醫學計劃的詳細方案看，它更像是對國際人類基因組單體型圖計劃、腫瘤基因組變異圖譜研究計劃等一系列原有計劃的重新組合和疊加，從而樹立一個工作標準和新目標。

　　“精準醫學是基于工具的概念，因此能迎來新的科學時代。”北京天壇醫院副院長王擁軍在接受采訪中提出，精準醫學代表了第三次醫學革命的到來。他還引用了物理學家弗里曼·戴森的一段話來表達自己的觀點：“新的科學方向常常源于新的工具，而不是新的概念。概念驅動的科學革命只是用新方法解釋舊事物，而工具驅動的科學革命是去發現需要闡明的新事物。”

　　在王擁軍看來，醫學可以分為3個時期，即經驗醫學時期、循證醫學時期和精準醫學時期。其中，循證醫學又可以劃分為兩個時期。前一個時期是對循證醫學的過度追捧，教條主義，最終發現相同的疾病給予相同的治療，結局并不相同。此后基于對于醫學的理解加深，對于病人的分層越來越細，進入了“個體化醫學”時代。

　　“經驗醫學、循證醫學、精準醫學代表了人類對疾病認識不斷深入的過程，三者不能互相替代。”王擁軍直言，精準醫學不是完全的個體化醫療，兩者的最大差異就在于前者利用工具更多，主要包括組學、影像以及數據，而個體化醫學往往更多依賴于組學研究。

　　“精準醫學不單是概念和理論，它是現實可及的。”中國工程院院士、中日友好醫院院長王辰在高科技醫學發展與互聯網醫療高峰論壇上表示，精準醫學的核心目的與藥物基因組、個體化醫學一脈相承，即實現療效最大化、損害最小化以及資源最優化。

　　考慮到精準醫學需要以個體為中心，整合不同數據層的生物數據庫，以及高度關聯的知識網絡，吳家睿指出，精準醫學是一個有著豐富內涵的復雜概念，不能簡單等同于個體化醫學，就像中醫是個體化醫學，但不是精準醫學。基因組測序是實現精準醫學的主要任務之一，但不能把實現精準醫學局限于基因組測序。另一方面，要認識到精準醫學將對生物醫學研究和醫療實踐產生重大影響，有可能改變人類維護健康和抗擊疾病的傳統模式。

　　精準如何實現？

　　——當前，精準醫學就是大數據與組學兩大科學前沿的交匯

　　為何學界對精準醫學理念如此推崇？中國科學院院士、生物信息學家陳潤生認為，主要有兩個方面的原因。一是近年來基因組學的發展，讓人們相信通過基因能夠了解疾病的分子本質和原因，對疾病的診療可以做得更精準。二是隨著精準醫學的發展，未來有望對當前醫學產生本質上的變革，即從疾病的診斷治療前移至對健康個體的評估、預防和保健，甚至產生與醫療體系并駕齊驅的新健康產業。

　　如何實現精準醫學？陳潤生表示，精準醫學有兩個重要的基石。一是以基因組為代表的組學研究的發展，包括基因組、轉錄組、蛋白質組、代謝組等，以及與此相伴隨的大數據研究，包括方法、策略、理論等。二是在了解組學知識的基礎上，打通基因型和表型的關聯，其中重要的工具就是生物信息學，包括生物網絡和系統生物學等。“當前，精準醫學就是大數據與組學兩大科學前沿的交匯。”

　　“在這兩個方面，我們還面臨非常多的挑戰。”陳潤生舉例說，當前在組學中最大的挑戰來自基因組中的“暗信息”，即那些被檢測到，卻不知道其功能的遺傳信息。目前在人類30億個遺傳密碼中，真正被人類了解、受“中心法則”支配的遺傳信息僅有3%。雖然目前絕大多數非編碼序列的生物學作用是未知的，但從進化生物學、比較基因組以及非編碼RNA的研究來看，這部分遺傳密碼與人類健康同樣密切相關。

　　有研究顯示，一類非編碼序列RNA PCGEM1可導致前列腺癌，非編碼序列RNA his-1可導致白血病，非編碼序列RNA MALAT-1可導致非小細胞肺癌。此外，一組非編碼序列RNA H19與P53類似可發揮抑癌作用。據陳潤生介紹，從2001年～2010年的10年間，《科學》雜志曾經6次將非編碼序列、非編碼基因以及非編碼RNA作為重要的科學問題予以關注。“這意味著人類基因組中未知的大量遺傳密碼，同樣執行著重要的生物學功能。這也說明，就精準醫學的重要支柱——組學而言，我們還有太多的未知有待發現。”

　　在大數據方面，同樣面臨很多科學問題。陳潤生表示：“大數據分析人員最頭疼的是，從大數據中挖掘共同疾病中不同個體的特異性，以及不同疾病中群體所具有的共性。”例如對特殊腫瘤的研究，能取得的樣本只有幾十個或者幾百個。用這樣少的樣本體系，去評估一個人群的疾病特征，就是一個不完備的數學問題。不僅如此，由于腫瘤、心腦血管疾病等都是多基因疾病，所取樣本中患者的基因變異不完全相同。如何對類似的“大數據、小樣本”進行分析，找出其中的數學規律，實現精準診療？這就需要建立新的數學模型以及理論分析體系。

　　正因為人類生命的復雜性，在《細胞》雜志2014年3月為紀念創刊40周年發行的專輯中，美國著名腫瘤生物學家R.Weinberg發表題為《完整的循環——從無盡的復雜性到簡單性再回到復雜性》的評論文章指出，過去40年里，從事腫瘤研究的科學家，從最初面對無數難以理解的病理現象的困惑，到樹立還原論必勝的信念，再到最近幾年重新面對腫瘤這個疾病的無盡復雜性。

　　中國精準醫學路在何方

　　對于轟轟烈烈的精準醫學，正處在科學體制變革中的中國，到底跟還是不跟？怎么跟？在無數次頭腦碰撞、智慧激蕩中，我國精準醫學的前進道路和發展方向也被初步勾勒了出來。

　　目標 要立足大健康

　　“中國要有自信，應該有我們自己的思考。”在2015清華大學精準醫學論壇上，中國工程院院士、生物芯片北京國家工程研究中心主任程京的一席話，代表了中國科學家的態度：杜絕盲目跟風，制訂中國版精準醫學計劃。

　　對于精準醫學的理解，中國與美國有很大差異。該論壇上，中國學者將精準醫學定義為，集合現代科技手段與傳統醫學方法，科學認知人體機能和疾病本質，以最有效、最安全、最經濟的醫療服務獲取個體和社會健康效益最大化的新型醫學范疇。

　　可以看出，中國的精準醫學更加寬泛，不局限于基因組、蛋白質組學等分子層面，且加入了其他科技以及傳統醫學，并把有效與安全、經濟，個體和社會效益放在同等重要的位置。

　　“中國的疾病譜與美國有巨大差異。”程京說，在腫瘤領域，中美之間也存在癌種差異。中國工程院院士、中國醫學科學院副院長詹啟敏在發言中提到，西方國家的高發癌癥是胃癌、前列腺癌、乳腺癌等，但我國除肺癌外，主要癌種為肝癌、胃癌、食管癌、結石腸癌等。

　　“因此，我們需要擬定中國版精準醫學疾病范疇，不僅包括腫瘤，還包括糖尿病、心腦血管疾病、呼吸系統疾病在內的慢性病。”首都醫科大學北京天壇醫院副院長王擁軍說。

　　其次，中國需要在醫療產品方面實現國產化。程京說：“如果我們的精準醫學就是簡單地買國外的儀器和試劑來照著做，那么當人家的工業再上一個臺階時，我們將一無所獲。那將是一件很可怕的事情。”此外，還要從醫療本身拓展為對疾病的預防及對健康的管理。

　　精準醫學也不應僅僅以測序為導向。中國工程院院士、中國醫學科學院院長曹雪濤說：“環境與人體健康的關系相當密切，除測序技術外，表觀遺傳學、蛋白質修飾等層面的因素也需要作為技術手段，融入中國版精準醫學計劃。”

　　“最后需要明確的是，精準醫學并不能解決所有問題。”曹雪濤說。

　　現狀 不是從零開始

　　精準醫學對中國而言，并不是一個新事物。從概念提出后中國科學界的反應速度和階段性成果，就能看出我國在這一領域的積淀。

　　在美國精準醫學計劃提出3個多月后，王擁軍在接受采訪時，向記者展示了完整的中國腦血管病精準醫療路線圖，其中對卒中領域精準醫學的總體目標、重點任務和具體工作均有具體闡述。從以圖表形式繪制的路線圖中，記者看到，整體研究框架覆蓋卒中基因蛋白組學研究、卒中多模影像研究、卒中神經連接組研究、卒中分層疾病管理研究、卒中大數據與大隊類平臺建設研究5大方面。而在上述領域對應的“產品及轉化”計劃中，則羅列了包括腦小血管病影響預警軟件、數字化血流動力學分析軟件、醫療健康大數據大平臺等20余個成果產出。

　　在基因檢測產業方面，程京曾以《基因檢測產業準備好了嗎》為題，梳理了我國在基因芯片檢測技術方面積累的成果。例如，結核病菌快速診斷，結核耐藥、乙肝耐藥檢測，宮頸癌診斷以及細菌耐性診斷方面已經走在了世界的前列。在抗栓治療的個體化用藥指導、遺傳性耳聾篩查、亞健康人群的疾病風險分析等方面，中國在基因芯片檢測方面也取得了重要進展。

　　在外科手術領域，中國工程院院士、浙江大學附屬第一醫院院長鄭樹森稱，中國的肝臟移植位列世界第二，肝移植過程中的膽管重建、血管重建等技術，是中國式精準醫學的典范。

　　在整個精準醫學研究平臺建設方面，北京大學生命科學院張澤民教授在精準醫療與基因測序大會上透露，北京大學將成立精準醫學研究中心，主要包括腫瘤、血液病、腎臟病、生殖遺傳病、精神病5個領域，對其進行大數據收集與挖掘，細胞動物模型研究，生化、化學、小分子研究，生物信息統計分析以及基因組技術研究等。

　　作為我國基因測序產業的旗艦型企業，華大基因運營的深圳國家基因庫正在搭建。而作為集合生物資源樣本庫以及基因信息數據庫的國家級平臺，2011年10月已由國家發改委、財政部、工業和信息化部以及國家衛生計生委4部委批復籌建。2017年，該基因庫計劃建成，從而實現對基因信息數據總量達1Eb的訪問支持，完成3000萬份可溯源性生物樣本的存儲。

　　途徑 科技政策將有傾斜

　　有媒體在報道中稱，國家將在2030年前投入600億元用于實施精準醫學計劃。而在采訪中，透露這一信息的王擁軍直言，這一數字只是一些科學家的建議，國家相關部門并未確定。

　　即便如此，國家對精準醫學的重視程度是無憂毋庸置疑的。

　　“當前美國面臨醫療費用危機，亟待解決的是控費問題。而我國面對的是基本醫療問題，比如盲目就醫和醫療信息不對稱。因此，我國實施精準醫學更重要的意義在于減少過度醫療和無效醫療。從我國戰略需求角度，必須以更加積極的態度，快速進行新技術的布局。”在今年5月召開的精準醫療時代的計算革新研討會中，科技部社會發展科技司生物技術與醫藥處處長張兆豐表示，雖然目前國家對于精準醫學的投入沒有明確的預算，但可以肯定，在當前科技計劃（專項、基金等）管理改革的背景下，會側重于對精準醫學的相關研究給予資助。

　　據張兆豐透露，在今年4月由國家衛生計生委和科技部舉辦的精準醫學專家研討會上，來自生物醫藥、生物信息大數據和臨床醫學等領域的專家，已經基本達成共識，即發展精準醫學已成為我國醫學科技發展的戰略重點。

　　國家衛生計生委科教司司長秦懷金在參加2015清華大學精準醫學論壇時，也明確表態：“目前，國家衛生計生委和科技部正在準備精準醫學計劃工作，待完善后會上報國務院，也希望將精準醫學列入國家‘十三五’科技發展重大專項中。”

　　在張兆豐看來，當前我國已經進入“知識大發現、應用大發展”的時代，因此推進精準醫學的思路應該聚焦于大整合、大協同和大轉化。其中，大整合就是要依賴大規模人群隊列研究、大數據交匯、組學和個體醫療信息融合，發展精準醫學；大協同則需要搭建臨床、生物、信息等各方面協同研究的平臺；大轉化則是強調政、產、學、研、用聯合，讓醫學科技進步真正惠及千家萬戶。

　　出路 需要國家意志推動

　　精準醫學是醫學科學發展的必然結果，其走向必定是體現國家意志的。對此，幾乎所有專家都有相似觀點。

　　“我國要發揮新型科技體制優勢，以國家高度和國際視野，確立共性重大目標，將精準醫學上升為新時期中國醫學界集體攻關的領域。”曹雪濤多次提出，中國版精準醫學既要把握國際發展大勢，更需結合中國國情，在凝練重大目標、確定攻關內涵、明確工作重點、運用技術手段等方面對當前風靡全球的精準醫學有所改良和改進，在這場新時期的世界醫學競爭中占領發展先機和取得引領性的醫學成就。

　　中國工程院院士、中日友好醫院院長王辰提出，我國在政府層面上，應該協調多部門合作，促進精準醫學體系建立，關注民生健康問題，引導藥品生產廠家進行個體化醫療的前期研究。醫院管理層面上，從臨床路徑上，充分利用現代醫學發展的新技術構建新醫療秩序；由醫生與藥物遺傳背景的藥劑師共同搭建個體化醫療平臺，對不同基因型的患者提供個體化診斷及精準藥物治療；在評價體系中納入精準醫學概念，改變目前對臨床用藥的粗放式管理模式。

　　在醫學教育層面上，專業教育要充分做好應對醫學方式改革的知識準備，促使更多醫務人員了解精準醫學的優勢，推進個體化治療；在醫學研究層面，要建立精準醫學的基礎研究與臨床研究、大型隊列研究、大數據研究、生物標本庫積累，以及中國人特異性遺傳資料的積累。

　　在醫保及商保層面，應將精準醫學納入支付環節管理；個體化藥物治療相關的基因檢測項目，應積極被醫療保險部門采納；醫生在實施有關藥物治療前，應首先進行基因檢測，以預判藥物療效、預估藥物風險、決定藥物劑量、節約醫療成本。