文章來源：Xiaohua Chen, Xiong Zhenzhen, Zhixiong Li, Yali Yang, Zhanying Zheng, Yonghong Li, Yan Xie, Li Zhe*. Minocycline as adjunct therapy for a male patient with deficit schizophrenia [J]. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 2018,14:2697-2701.
通訊作者：李喆 博士 副教授
單位：1.四川大學華西醫院心理衛生中心；2.克拉瑪依市人民醫院精神康復中心
本個案研究得到以下課題資助：
1. 四川省科學技術廳課題（2017SZ0049；2018ZR0216）；
2. 四川省衛生和計劃生育委員會科研課題（17PJ080）
3. 中央高校基本科研基金（2017SCU11072）
一、研究背景
精神分裂癥（schizophrenia）是一種致殘性 精神障礙，癥狀表現多種多樣，包括幻覺、妄想、情感平淡、社交能力低下、意志力減退、認知功能受損及社交退縮等。盡管發病機制尚不清楚，但小膠質細胞活化產生各種炎癥因子和自由基，導致神經退行性變和神經毒性作用，可能在精神分裂癥的發病中起到一定作用。
缺陷型精神分裂癥（deficit schizophrenia，DS）指臨床穩定期及急性期均表現出原發的持續的陰性癥狀，并非繼發于焦慮、抑郁、幻覺、妄想、思維形式障礙或藥物。第二代抗精神病藥物可有效改善非缺陷型精神分裂癥患者的繼發陰性癥狀，但針對原發的、持續的陰性癥狀效果欠佳。既往研究提示，缺陷型精神分裂癥患者的炎癥因子白細胞介素-6（IL-6）和C反應蛋白（CRP）水平顯著高于非缺陷型，且可能與其陰性癥狀有關，提示抗炎治療的潛在價值。
米諾環素是一種半合成的第二代四環類抗生素，口服吸收完全，可透過腦組織。除抗菌作用外，該藥還具有抗炎和神經保護作用，在動物模型中體現出很好的抑制小膠質細胞活化以及神經保護作用，且總體耐受性良好。許多臨床研究發現，米諾環素可改善精神分裂癥的陰性和/或認知功能，然而據本文作者所知，此前尚無使用米諾環素輔助治療缺陷型精神分裂癥的報告。
二、病例介紹
患者為中國青年男性，26歲，入院前3年無明顯誘因出現情感受限、言語貧乏、目的性下降、不愿參加社交活動。無論父母對其說什么，患者均缺乏相應的情感反應，被父母問及問題時通常回答“不知道”，有時語言缺乏連貫性；沒有興趣做任何事情，也不與他人交流；作為銀行職員，病前工作能力較好，但病后無繼續工作的意愿，終日待在家里，不想參加社會活動。睡眠和食欲差。無意識障礙。
上述癥狀出現6個月后，患者在父母陪伴下至當地精神病醫院住院治療。一般體格檢查、神經系統檢查以常規實驗室檢查均未發現異常，基于臨床表現及精神檢查結果（具體不詳）診斷“精神分裂癥”，給予維思通日高量6mg口服，治療12周，治療反應差。出院時體重59kg，體重指數為20.41kg/m2。出院后，患者癥狀表現同前，本次入院1年前由父母帶至我科門診就診。門診診斷考慮精神分裂癥，給予奧氮平日高量20mg口服，治療10周，治療反應仍差，在父母要求下入住我科治療。患者否認吸煙，偶爾飲酒。否認精神疾病家族史。
入院時，患者生命體征平穩，體格及神經系統檢查未見異常，體重66kg，體重指數22.84kg/m2。血尿常規、血糖、肝腎功能、甲狀腺功能、腦脊液（包括壓力、外觀、細胞、蛋白、糖、氯化物及免疫球蛋白）未見異常。血漿炎癥因子結果如下：IL-1β，8 pg/mL （參考范圍，0–5 pg/mL）；可溶性白介素2受體（sIL-2R），812 U/mL （223–710 U/mL）；IL-6，10 pg/mL（0–7 pg/mL）；IL-8，51 pg/mL（0–62 pg/mL）；IL-10，8.8 pg/mL （0–9.1 pg/mL）；腫瘤壞死因子-α（TNF-α），8.7 pg/mL（＜8.1 pg/mL）；CRP，5.5 mg/L（＜5 mg/L）。無感染征象。頭部磁共振、腦電圖、心電圖、經顱多普勒未見異常。否認精神活性物質使用。
根據DSM-IV臨床定式訪談（SCID），診斷精神分裂癥；繼續隨訪6個月，以明確精神分裂癥的診斷。運用缺陷型精神分裂癥診斷量表（SDS），考慮為缺陷型精神分裂癥；6個月和12個月后運用SDS動態評估，以明確缺陷型精神分裂癥的診斷。患者陰性癥狀評定量表（SANS）得分82分。入院及治療后12周，運用劍橋神經心理測評軟件（CANTAB）評估患者認知功能（結果詳見表1）。
表1 患者的認知測試結果（Xiaohua Chen, et al. 2018）
1) 得分高提示認知功能更佳；2）得分低提示認知功能更佳
患者住院期間，給予阿立哌唑最高量20mg/d口服，同時給予米諾環素100mg/d治療。治療后12周，患者持續存在的陰性癥狀較前改善。聯合治療過程中患者未訴不良反應，自我照料能力提高，社會參與性有所改善；與父母的交流和朋友的聯系也顯著變化，父母與其開玩笑時，患者可出現相應的情感表達。患者也愿意進行身體鍛煉，以及加入一項技能培訓機構。SANS評分為47，炎性因子水平如下：IL-1β 5 pg/mL；sIL-2R，670 U/mL；IL-6，6 pg/mL；IL-8，48 pg/mL；IL-10，9.1 pg/mL；TNF-α，7.1 pg/mL；CRP，3.6 mg/L。
出院后經12個月的隨訪，患者未出現陰性癥狀的顯著波動，可參與社區的一些活動。
三、討論
據我們了解，本個案是首例成功運用米諾環素聯合治療缺陷型精神分裂癥的報道：米諾環素有效改善了本例個案的持續性原發陰性癥狀。米諾環素在抗精神病癥狀上應該起到了關鍵作用，因為本例個案并未發現感染或免疫疾病。
我們使用米諾環素聯合阿立哌唑成功治療缺陷型精神分裂癥，結果與既往隨機雙盲安慰劑對照研究及個案報告基本一致，提示米諾環素聯合治療可改善早期或慢性精神分裂癥的陰性癥狀；結果也提示，對于精神分裂癥患者，小膠質細胞活化后產生的各種各樣的炎性因子會造成神經病理的損害。
運用CANTAB評估該例患者的認知功能，結果發現米諾環素可改善多個維度的認知功能，如注意、記憶和執行功能。其中快速視覺信息處理測試（RVP）主要評估持續注意，對大腦損害或功能失調非常敏感。圖形識別記憶測試（PRM）主要評估視覺空間記憶。延遲匹配測試（DMS）主要評估即刻視覺匹配能力和短時視覺識別記憶。本個案在執行功能的三個測試中也有所改善：包括空間工作記憶（SWM），主要評估空間工作的保持和操控；內外空間轉換測試（IED）主要評估認知的轉換和靈活性；劍橋袋球測試（SOC）主要評估計劃和行為目的順序的組織能力。我們的研究發現，米諾環素聯合非典型抗精神病藥物能減少疾病對不同認知功能的損害，與既往多數研究結果一致。不同的是，有一項研究發現米諾環素和安慰劑除了注意力方面有差異，在其它認知維度并未表現出差異。研究結果之所以不一致，可能與精神分裂癥的異質性以及認知工具的不同有關。
精神分裂癥表現多種多樣，具有很高的臨床異質性，進而導致對抗精神病藥物的反應不同。我們的前期研究發現，缺陷型精神分裂癥是同質性相對更高的亞型。第二代抗精神病藥物對缺陷型的治療效果尚存爭議。許多研究比較氨磺必利、氯氮平和奧氮平治療原發陰性癥狀的有效性，但未獲得一致結論。一項個案研究提示，米諾環素聯合治療可能是治療精神分裂癥原發和持續陰性癥狀的一種方法。
治療后，本例患者的多數炎癥因子的水平有所下降。IL-10的水平盡管在正常范圍，但有所升高。一些非典型抗精神病藥物可能降低炎癥因子水平。薈萃分析發現，IL-1β和IL-6是一種狀態性指標，會隨著抗精神病藥物的使用而正常化；不同的是，sIL-2R 和TNF-α可能是素質性指標，因為抗精神病藥物使用后其水平仍持續升高。有研究發現，阿立哌唑僅抑制TNF-α水平。因此，本例患者其它炎癥因子水平的降低似乎是米諾環素的作用，可能是其抑制了小膠質細胞的活化。
治療缺陷型精神分裂癥時，需考慮神經炎性反應的作用，而檢測炎癥因子的水平或對臨床治療提供一定幫助。大型隨機對照研究應在米諾環素聯合治療后對患者進行更長期的隨訪，從而評估其長期治療結局，并明確其治療缺陷型精神分裂癥的原發和持續陰性癥狀和認知缺陷的有效性。
四、結論
我們認為，針對具有原發、持續陰性癥狀及炎性細胞因子水平升高的精神分裂癥患者，臨床上可考慮聯合米諾環素進行治療。未來有必要進一步開展研究，以探討米諾環素與缺陷型精神分裂癥陰性和認知功能缺陷之間的潛在關系。
（參考文獻略）