壞死性筋膜炎開始發生于筋膜和皮下組織，最初皮膚并不受累，隨著感染沿筋膜面快速擴散和病情的發展，需氧細菌的大量繁殖亦使感染組織中的氧被大量消耗，以及受累區域和鄰近有炎性反應的健康組織皮下小動脈、小靜脈纖維蛋白樣血栓形成，導致組織灌注不良，供氧大幅度的下降，可使PaO2 下降幅度達2.66～3.99kPa。此外，中性粒細胞聚集到病灶部位發揮吞噬入侵細菌的功能時，可增加20倍以上的氧耗量，使局部組織原已降低的PO2進一步下降,甚至降至零，這不但嚴重影響了中性粒細胞吞噬細菌的能力，而且更有利于厭氧菌繁殖，導致受侵局部組織病理損害更為加重，從而引起大范圍的皮膚、皮下組織和筋膜缺氧、壞死。由于厭氧菌大量繁殖生長和產生腫瘤壞死因子、鏈激酶、透明質酸酶等，使組織結構進一步被分解破壞；加之腹部筋膜與肌肉間組織較疏松，以及厭氧性鏈球菌、大腸埃希菌等一些產氣菌感染可產生氣體，使組織間隙積氣、壓力升高，使感染不易局限，沿皮下筋膜迅速向周圍擴展，至胸壁、臀部等鄰近區域。受累皮下組織、筋膜相繼出現炎性水腫、壞死，炎性細胞、細菌浸潤、惡臭膿性、血性分泌物覆蓋于壞死筋膜和肌肉。
一些大的腹部手術、嚴重的腹部外傷和腹部感染可使機體免疫系統受抑制或損害，如細菌和(或)毒素可使脾臟等免疫器官的免疫功能處于抑制狀態，P因子(properdin)、調理蛋白(opsonic protein)及補體(complement)的產生水平降低，致使血液循環中的多形核白細胞和吞噬細胞的吞噬作用削弱，進一步加重加快了感染的進展。隨著大量毒素的吸收、細菌或膿栓進入血液，病人迅速出現全身中毒癥狀，寒戰、高熱或體溫不升、中毒性休克、DIC，嚴重者很快出現多器官功能不全或衰竭。