科學家首次闡明黃芩素抑癌抗癌的分子機制

　　中醫藥在肺癌治療上積累了豐富經驗，也記載了不少具有抑癌、抗癌作用的中藥材，其中曝光率最高的要數“黃芩”。中醫理論認為其長于“清上焦之熱”，故多用于呼吸系統“實癥”。但它究竟如何發揮“扶正祛邪”的作用？一直以來都無明確答案。

　　近日，上海市第十人民醫院范理宏教授團隊在中藥抗腫瘤領域取得重大突破——首次證實黃芩中含量最高的一類黃酮類物質黃芩素，可通過減少線粒體DNA的釋放來抑制炎癥驅動的腫瘤發生，從而明確了黃芩素在早期肺癌治療中的作用靶點。至此，黃芩“扶正祛邪”不再只是中醫學基于臨床經驗的宏觀論述，而是從微觀層面闡明了黃芩素驅動細胞能量中心——線粒體，進而抑癌抗癌的分子機制。相關研究近日在國際學術期刊《信號轉導與靶向治療》上發表。

　　既往關于肺癌病理機制的研究證實，肺部惡性腫瘤的發生、發展與線粒體功能異常以及炎癥反應的過度激活密切相關。一種稱為“DNA受體環狀GMP-AMP合酶（cGAS）”的物質，負責識別由線粒體釋放的DNA，其慢性激活有可能通過I型干擾素驅動腫瘤的發生，但驅動的具體分子過程尚不清楚。

　　為揭示其中的機制和具體過程，范理宏團隊選取原位肺癌模型小鼠為研究對象，評估黃芩素對早期肺癌的療效同時探尋具體的分子機制。研究發現，在黃芩素干預下，小鼠肺癌病灶數量顯著減少。通過對小鼠肺組織的轉錄組學分析，發現黃芩素逆轉了癌變過程中組織內氧化磷酸化水平的下降與DNA傳感途徑的激活。而氧化磷酸化是細胞能量代謝的核心，換言之，能量不足在炎癥驅動腫瘤發生中起了至關重要的作用。

　　團隊進一步利用模型小鼠的胚胎成纖維細胞（MEF）來探究線粒體功能障礙對腫瘤發生的影響，以及黃芩素對致癌作用的逆轉。結果提示Kras與p53兩處基因的突變會誘導線粒體DNA的釋放，進而激活可促癌的I型干擾素反應。而黃芩素可顯著逆轉線粒體DNA向細胞質的釋放。同時，研究發現黃芩素以劑量依賴（劑量越高，效果越明顯）的方式顯著抑制了cGAS-STING信號通路的激活，從而抑制炎癥驅動的致癌作用。此外，研究人員還找到了黃芩素在cGAS上作用位點的精確位置。

　　這項研究首次提出中藥單體黃芩素可以有效抑制早期肺癌的發生，為中醫藥治療早期肺癌提供了新方案；首次闡明了cGAS是黃芩素治療早期肺癌的作用靶點，為黃芩素的臨床應用提供了堅實理論依據。

　　相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41392-023-01326-6