近日，美國哈佛醫學院等科研機構的科研人員在Science上發表了題為“Reactivation of PTEN tumor suppressor for cancer treatment through inhibition of a MYC-WWP1 inhibitory pathway”的文章，研究人員發現了PTEN腫瘤抑制因子再激活的新途徑，為抗腫瘤治療提供了新的策略。
PTEN（人類第10號染色體缺失的磷酸酶和張力蛋白同源物基因）是一種有效的腫瘤抑制基因，可拮抗PI3K-AKT（原癌基因磷酸肌醇3-激酶-蛋白激酶B）信號通路。PTEN是一種“專性單倍體不足的”腫瘤抑制基因，通常會出現單等位基因丟失、異常亞細胞定位以及諸如PTEN錯構瘤腫瘤綜合征（PTEN hamartoma tumor syndrome，PHTS）等。在小鼠中過表達PTEN后，腫瘤受到抑制且小鼠壽命得到延長。
研究人員通過免疫沉淀和質譜分析，發現HECT（E6結合蛋白C末端同源結構）型E3泛素連接酶WWP1（WW結構域E3泛連接酶1）為PTEN相互作用物。WWP1特異性地觸發PTEN發生非降解的K27聚泛素化，抑制其形成二聚體和腫瘤抑制功能等。
WWP1常在多種癌癥中過度表達，包括前列腺癌，乳腺癌和肝癌，這可能導致PTEN的多效性失活。研究人員發現，WWP1可以通過原癌基因MYC表達產物進行轉錄激活，此外對Myc前列腺癌小鼠模型或腫瘤細胞分別進行Wwp1基因敲除，均會重新激活PTEN的功能，并抑制PI3K-AKT信號通路和MYC相關腫瘤的發生。Wwp1的敲除顯著降低了攜帶單等位基因PTEN或PTEN突變的小鼠成纖維細胞中PI3K-AKT活性。這些發現表明WWP1作用于MYC下游，并且對WWP1的擾動足以恢復PTEN的腫瘤抑制活性。
此外，研究人員通過結構模擬和生化分析，發現以西藍花為代表的十字花科蔬菜中所含的吲哚-3-甲醇（I3C），是一種天然有效的WWP1抑制劑。它在Myc或Pten小鼠模型中通過對WWP1的藥理性失活而重新激活PTEN，對PI3K-AKT信號通路誘導的腫瘤具有有效的抑制作用。