“種子與土壤”——腫瘤與其微環境

　　腫瘤并不是一個孤島，而是由腫瘤細胞、多種基質細胞（如成纖維細胞、免疫和炎性細胞、脂肪細胞、膠質細胞、平滑肌細胞等）以及細胞外基質構成的有機體。一百多年前，Paget即提出腫瘤“種子與土壤”的假說：腫瘤細胞作為“種子”，其發生和轉移依賴于周圍的微環境“土壤”。腫瘤細胞是核心，其周圍的細胞及非細胞組份構成“腫瘤微環境”，因其特殊的理化性質及與炎癥和免疫系統的內在關系，從而成為腫瘤治療研究的關鍵靶點。

　　腫瘤微環境是一個動態網絡，主要由細胞外基質、成纖維細胞、血管/淋巴管和免疫細胞組成，它們與腫瘤細胞相互作用，共同促進腫瘤的生長與轉移。腫瘤細胞通過分泌生長因子和蛋白酶等，作用于微環境，被“馴化”的微環境細胞則回饋腫瘤細胞，使腫瘤組織代謝具有組織缺氧、酸中毒、組織間高液壓、大量生長因子和蛋白水解酶的產生及免疫炎性反應等特性。

　　細胞外基質(ECM)：是一個有許多大分子構成的三維立體結構，為細胞和組織提供結構支持。ECM不僅作為細胞粘附支持物，還可以通過粘附受體進行信號傳導，并可以結合、儲存、釋放生長因子和其他具有生物活性的分子。在腫瘤組織中，某些胞外基質調控酶的表達或功能變化導致細胞外基質重構異常，影響細胞的遷移和侵襲，并通過釋放細胞外基質中包裹的生長因子激活其信號通路，促進腫瘤發生和惡性進展。細胞外基質重構主要受基質降解酶調控，如基質金屬蛋白酶，絲氨酸/半胱氨酸蛋白酶等。細胞外基質降解是腫瘤新生血管生成、腫瘤細胞侵襲和轉移的必要條件。

　　成纖維細胞：成纖維細胞是腫瘤微環境與腫瘤細胞間的重要調控者。成纖維細胞的促腫瘤生長作用最先是在人前列腺癌中發現的。腫瘤相關成纖維細胞是腫瘤微環境中生長因子、趨化因子、胞外基質蛋白和基質降解酶的主要來源，它通過分泌多種胞外基質組份促進腫瘤細胞遷移，通過表達絲氨酸蛋白酶、纖維酶原激活物和基質金屬蛋白酶等水解并重構胞外基質。

　　血管/淋巴管：腫瘤微環境中含有豐富的血管和淋巴管，它們分別為腫瘤組織提供營養和排除廢物。當腫瘤生長至直徑大于1~2 mm時，單靠組織滲透已不能滿足腫瘤細胞對營養和氧氣的需要，必須誘發新生血管，為腫瘤生長提供養料，并為遠端轉移提供路徑。腫瘤內部的血管生成促進因子和抑制因子平衡紊亂，啟動血管生成“開關”，新生血管不斷生成，血管形狀、重構、成熟及穩定性也發生改變，且血流緩慢。除此之外，淋巴系統對腫瘤的血管生成也有一定的影響，如T淋巴細胞、巨噬細胞、肥大細胞等。

　　免疫細胞：腫瘤微環境中的免疫細胞組成復雜，在腫瘤進展的各階段發揮不同的作用。長期以來，人們一直認為機體的免疫系統在腫瘤演進的過程中能夠清除腫瘤、保護自身。隨著研究的逐步加深，越來越多的證據表明，腫瘤浸潤的免疫細胞不但不能發揮抗腫瘤作用，反而促進腫瘤生長、侵襲與轉移，腫瘤微環境中免疫反應平衡失調是產生這一現象的主要原因。免疫細胞與炎癥反應普遍存在于絕大多數腫瘤中，其中胰腺癌、肝癌、宮頸癌和結直腸癌等多種癌癥主要由炎癥進展產生。

　　腫瘤微環境作為腫瘤細胞賴以生存和發展的環境，對其進行靶向已成為腫瘤診斷和治療的可行策略。鑒于腫瘤微環境的生物學特性，特別是它在腫瘤進展中每個環節發揮的作用，也將成為遞藥系統設計的重要依據。