破局內卷的CART細胞療法，路在何方？

2017年8月，首款CAR-T細胞療法Kymriah獲得FDA批準上市。目前，FDA共批準了5款CAR-T細胞療法上市，國內也批準了2款。CAR-T細胞療法在治療惡性血液病方面取得了令人矚目的成功，然而，在首款CAR-T細胞療法上市的第7個年頭，其銷量依然不盡如人意。此外，CAR-T細胞療法還面臨著“內卷”嚴重的問題，截至2021年4月，全世界范圍內處于臨床階段的CAR-T細胞療法就超過了500項，可以預見，CAR-T細胞療法未來的商業化之路同樣充滿挑戰。

目前已獲批的CAR-T細胞療法均為自體CAR-T細胞，其復雜的制造過程、高昂的價格、全身毒性，以及非常集中的適應癥（血液腫瘤），嚴重限制了其更廣泛的應用。近年來，通用型CAR-T細胞療法被提出來，通過從健康人身上分離和編輯異基因T細胞來簡化生產過程以及降低制造成本，但這種異基因CAR-T細胞療法在臨床試驗中遇到了安全問題，臨床試驗相繼被FDA叫停。

CAR-T細胞療法的破局之路在何方？

2022年1月，Science 期刊發表了一篇題為：CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury 的研究論文。該研究開發了一種在體內生成的瞬時工程化CAR-T細胞療法，通過注射LNP遞送的mRNA，重編程T細胞，使其識別心臟纖維化細胞，進而減少纖維化，恢復心力衰竭小鼠模型的心臟功能。

2022年9月，上述研究團隊創立了生物技術公司——Capstan Therapeutics。該公司獲得了來自輝瑞、拜耳、諾華、禮來和BMS五大制藥公司的1.65億美元融資。

這種體內原位構建CAR-T細胞策略可以極大簡化工藝流程、低成本、標準化制備、臨床使用便利、降低不良反應，獲得更穩定高效安全的治療效果，有望將CAR-T細胞治療向普通患者可接受的藥品轉變。

為此，bioSeedin柏思薈與生物世界發起了在體CAR細胞療法研討會，由張江藥谷戰略支持。4月7日，百余位藥企R＆D和BD、臨床醫生、投資人參與了此次研討會，共同探討了在體CAR細胞療法的研究進展和未來趨勢。

歡迎致辭

趙蕓（bioSeendin柏思薈）；王聰（生物世界）

主題分享

主題：CAR-巨噬細胞體內編輯及原位生成技術治療實體瘤

姜新義（山東大學教授、凱瑪生物創始人）

姜新義教授首先介紹了傳統CAR-T細胞療法的缺點和應用限制，以及CAR-T體內編輯技術和CAR-M（嵌合抗原受體巨噬細胞療法）技術的優勢。然后重點介紹了凱瑪生物的治療策略——體內編輯及在體原位生成CAR-M治療實體瘤。最后，姜新義教授結合實驗室前期研究成果，詳細介紹了凱瑪生物當前的3款體內編輯及原位生成CAR-M研發管線情況，分別針對多形性膠質母細胞瘤、原發性肝癌、腦干膠質瘤。

圖片由姜新義教授提供

主題：下一代通用型細胞療法：體內CAR-T

黃可（濟因生物創始人、董事長、CEO）

黃可博士首先介紹了CAR-T細胞療法在血液瘤中取得的成績和當前商業化困境，以及通用型UCAR-T細胞療法、成體UCB/PB-CAR-NK細胞療法、iPS來源CAR-NK細胞療法等可有效降低成本的通用細胞療法技術。然后介紹了下一代通用型細胞治療技術——體內CAR-T的開發要點、代表性技術路徑及企業、當前已有的治療技術及適應癥和國內外體內CAR-T企業情況。重點介紹了濟因生物的VivoExpress平臺及其在體內CAR-T細胞療法開發中的技術優勢，包括靶向病毒的設計、靶向靜息態T細胞載體的設計、靶向靜息態CAR-T細胞的制備以及體內CAR-T的概念驗證。

主題：基于“仿生材料”的遞送平臺及體內細胞重編程

曹勇斌（復東生物創始人、CEO）

曹勇斌博士從遞送載體角度，介紹了復東生物開發的基于“仿生兩性離子”的遞送平臺，該遞送平臺可突破國外LNP載體的“卡脖子”ZL問題，可實現“口服給藥”和“組織深部滲透”。最后，曹勇斌博士介紹了“仿生兩性離子”的遞送平臺在體內細胞重編程中的應用，及其帶來的治療新范式。

主題：4.0 CAR-T 顛覆性技術

俞磊（優卡迪生物創始人）

俞磊博士首先從臨床層面介紹了CAR-T細胞療法面臨的六大痛點，而其中安全性是最主要的痛點。接下來介紹了優卡迪已獲臨床試驗許可的全球首款安全型CAR-T產品——ssCART-19注射液，該產品突破性地用于CAR-T禁忌癥中樞神經系統白血病（俗稱“腦白”）的治療。最后，俞磊博士重點介紹了其體內CAR-T細胞療法的研究成果，通過構建表面負載CD3抗體修飾的LNP載體，遞送IL-6 shRNA和CD19-CAR組合質粒，通過靜脈注射后，該系統通過CD3抗體介導靶向T細胞，在體內生成IL-6敲低的CD19-CAR-T細胞，從而殺死CD19高表達的白血病腫瘤細胞，并減少IL-6引起的細胞因子風暴。該研究于2022年10月發表于 Journal of Controlled Release 期刊。

主題：從在體細胞治療看新一代細胞治療破局之路

主持：鄭洋（墾拓資本投資總監）

嘉賓：姜新義、黃可、曹勇斌、俞磊

幾位嘉賓從載體CAR細胞療法的遞送載體（病毒載體、非病毒載體）及其效率、安全性，遞送組分（mRNA、質粒DNA），以及治療實體瘤、國內監管問題等方面進行了討論。

姜新義教授指出，核酸療法已從罕見病領域進入常見病，而今年石藥集團的mRNA疫苗在國內獲批也標志著我國對mRNA等新技術最好了準備。細胞治療先驅 Carl June 教授同時在CAR-T、CAR-M及體內CAR-T進行了布局，這些領域都是國內跟進和發展的機會。當前的細胞治療面臨實體瘤治療難題，結合手術切除和CAR-M，是解決這一難題的有力武器。黃可博士表示，體內CAR-T技術更多的是簡化工藝、降低成本，提高細胞療法的可及性，也希望更多企業加入這一方向，共同推動體內CAR-T技術發展，此外，國內的IIT（研究者發起的臨床試驗）政策，有利于新技術的快速驗證。曹勇斌博士認為，提高遞送載體的安全性和靶向性，包括開發可口服遞送載體，是解決CAR-T細胞療法可及性和成本問題的核心。俞磊博士表示，從CAR-T 1.0 到 4.0 時代，目前只有 1.0 成藥，這提示了我們，技術與產品是兩碼事，遞送載體的創新，以及降低潛在副作用，是新一代CAR-T技術發展和產品研發的重點。