研究揭示SCAP參與STING招募下游轉錄因子IRF3的新機制

　　2月22日，國際學術期刊PLoS Pathogens 在線發表了中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所王琛課題組的最新研究成果ER Adaptor SCAP Translocates and Recruits IRF3 to Perinuclear Microsome Induced by Cytosolic Microbial DNAs。該論文報道，內質網蛋白SCAP能夠特異性調控由胞質DNA刺激引發的固有免疫信號通路，并且揭示SCAP參與STING招募下游轉錄因子IRF3的新分子機制。

　　宿主通過一系列胚系基因編碼的模式識別受體（PRR）識別病原相關分子模式（PAMP），從而感知病原菌的入侵，然后通過相關的細胞信號轉導，激活重要轉錄因子（核因子κB及干擾素調控因子），誘導I型干擾素(Type I Interferon)及炎癥因子的表達，同時誘導適應性免疫反應，最終清除病原菌。DNA受體識別外源DNA后，將信號傳遞給內質網上一個節點分子STING，隨后STING迅速二聚化，從內質網經過高爾基體轉移到核外周小體上。TBK1也會同時聚集到核外周小體上并被激活，激活后的TBK1磷酸化IRF3，隨后IRF3發生二聚化，入核起始靶基因的表達。但是，IRF3如何被招募到STING復合體上的分子機制仍不清楚，這也是當前研究熱點之一。

　　在研究員王琛指導下，博士研究生陳巍、李森林等發現內質網蛋白SCAP能夠正調控由胞質DNA刺激引發的固有免疫信號通路。在細胞水平敲低SCAP能夠顯著抑制由胞質DNA刺激引發的、STING介導的抗病毒基因的表達。與此一致的是，SCAP敲低的小鼠對于DNA病毒HSV-1的感染比野生型小鼠更加敏感。深入的分子機制研究表明，在HSV-1刺激下，SCAP也能夠從內質網轉移并聚集到核外周小體上，IRF3也能聚集到核外周小體上。SCAP通過其N端與STING相互作用，通過其C端與轉錄因子IRF3相互作用，從而作為一個接頭蛋白將IRF3招募到STING復合體上。

　　近幾年來，王琛研究組在TLR、RLR以及DNA受體介導的固有免疫信號通路調控領域開展了較系統性的研究，取得了階段性的研究進展。發現了多個參與調控的新分子（AMFR/INSIG1、SENP6、MARCH5、UXT1等）；揭示了磷酸化、泛素化、ISG15化、SUMO化等多種蛋白質翻譯后修飾在固有免疫反應信號通路中的調控作用。部分研究結果已經發表在Immunity、 PLoS Pathog、J Cell Biol、Cell Res、J Immunol、Mol Biol Cell、Mol Cell Biol 等雜志上。

　　該項研究工作得到了國家科技部、基金委等機構的經費支持，并且得到國內多個課題組支持和幫助：蘇州大學教授鄭春福，南開大學教授喬文濤，中科院上海生科院營養科學研究所研究員劉勇、李于，中科院上海生科院/上海交大醫學院健康科學研究所研究員錢友存，重慶醫科大學教授阮雄中。

圖解：在胞質DNA刺激下，SCAP從內質網轉移聚集到核外周小體，并將轉錄因子IRF3招募到STING信號復合體上，從而使IRF3能夠被TBK1磷酸化激活。