研究揭示蛋白質翻譯調控衰老新機制

　　日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院研究員王濤課題組和研究員王杰課題組合作，研究揭示了甲基轉移樣蛋白-1和WD重復結構域4（METTL1/WDR4）介導轉運RNA（tRNA）的N7-甲基鳥苷（m7G）修飾對于維持衰老過程中蛋白質組穩態的重要作用，研究結果闡明了tRNA修飾對于衰老的調控作用。相關成果發表于《自然-通訊》（Nature Communications）。

　　揭示了METTL1介導的tRNA修飾調控衰老的作用模式。研究團隊供圖

　　蛋白穩態失衡是衰老的一個重要特征，表現為蛋白質非正常折疊和異常聚集。衰老過程中多個因素共同作用導致蛋白穩態失衡：一方面，由于衰老而導致蛋白發生翻譯異常包括錯誤氨基酸摻入、異常折疊和不完整蛋白隨著衰老進程逐漸積累；另一方面，細胞的大分子自噬體系（溶酶體，蛋白酶體和分子伴侶）水平或功能降低導致異常蛋白質不能及時清除而積累，這兩方面的因素共同作用引起細胞蛋白質組發生改變從而誘導衰老的發生。增強自噬的策略例如抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白C1（mTORC1）活性，節食和運動均能夠明顯延緩模式動物的壽命。然而，衰老過程中為何會發生蛋白質翻譯異常的原因仍然不清楚。

　　研究團隊發現METTL1/WDR4不僅在三種衰老細胞模型而且在衰老的小鼠肝腎等組織中表達水平下調。FlucDM-GFP報告蛋白分析和衰老相關分析結果表明，敲降或敲除METTL1增加非正常折疊蛋白的聚集，加速細胞衰老；維持METTL1的表達則減少蛋白的聚集，延緩衰老進程。全身性可誘導敲除Mettl1顯著加速小鼠衰老進程，其壽命只有6個月；過表達Mettl1可以明顯促進順鉑-阿霉素誘導的肝腎損傷的修復。

　　機制研究表明，衰老伴隨的RNA尤其是tRNA的m7G修飾水平降低導致一部分tRNA進入RTD途徑加速降解從而引起tRNA的供給不足，導致核糖體長時間停滯于mRNA對應的密碼子位置，激活了整合應急反應和核糖體毒性應急反應，前者通過磷酸化eIF2α抑制了細胞全局蛋白質合成的起始，后者通過磷酸化p38上調衰老相關炎癥因子（SASP）分泌；另一方面，細胞周期蛋白和Wnt信號通路的蛋白質在翻譯水平也被抑制。兩方面的因素共同作用促進衰老的發生。該研究還驗證了轉錄因子sp1對于Mettl1和Wdr4的轉錄調控作用。衰老進程中sp1顯著降低，可能是m7G修飾復合物下調的一個重要調控因素。

　　先前研究揭示了METTL1/WDR4介導的RNA-m7G修飾參與干細胞分化、神經發育以及癌癥的發展，該研究不僅揭示了m7G修飾調控衰老進程這一新的生理功能，而且闡明了引起衰老相關的蛋白穩態失衡的一條新的上游信號途徑，這項結果為健康衰老的干預策略提供新的可能途徑。

　　相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-024-49796-8