研究揭示細菌生物被膜形成新機制將解決耐藥難題

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近日，Nucleic Acids Research雜志發表了廣東省人民醫院檢驗科顧兵教授、劉曉曉副研究員一項題為“希瓦氏菌通過H-NS蛋白乙酰化降低氮代謝調控因子抑制生物被膜形成”的研究文章。該研究以細菌生物被膜形成機制為基礎，發現了細菌全局調控因子H-NS調控生物被膜形成的新機制，有望從根本上解決細菌耐藥難題。

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細菌生物被膜形成機理與氮代謝調控通路（論文圖式）

據統計，臨床80%的感染性疾病難以清除的原因在于細菌形成生物被膜，生物被膜中細菌的耐藥性可提高1000倍以上。按照現有發展趨勢，至2050年，全球因微生物耐藥問題每年將導致1000萬人死亡（中國將占據100萬）。而研制一種新型抗菌藥物可能需要10~15年，花費超過10億元。若對細菌生物被膜及耐藥機理問題認識不清，將無法開發高效、針對性的抗菌藥物，治療失敗或死于感染的人數將繼續增加。

所謂的生物被膜（Biofilm）是由微生物（包括細菌、真菌等）在固體或液體表面形成的復雜而結構化的多層聚合物結構，這種被膜提供了一個三維環境，使其中的微生物細胞能通過共享基因傳遞耐藥性，并通過物理阻隔使細菌在生物被膜內更難以被抗菌藥物有效地清除。

“它就像是大量微生物聚在一起，共享抵抗能力，并形成保護圈，以至于抗菌藥物無法發揮抑菌作用。”顧兵表示，生物被膜的形成過程復雜，涉及微生物代謝循環的改變、胞外物質的分泌、細菌附著等多種生物學過程。

而希瓦氏菌（Shewanella）可通過開放性傷口或創傷進入人體導致感染，希瓦氏菌在人體內形成的生物被膜，導致感染難以根除。劉曉曉副研究員團隊前期研究發現希瓦氏菌溫和噬菌體的“激活”可促進希瓦氏菌生物被膜的形成，細菌H-NS蛋白是調控溫和噬菌體“沉默-激活”的關鍵。

然而，迄今為止，生物被膜中細菌氮循環代謝通路的改變至今仍不明晰。

該研究發現，希瓦氏菌H-NS蛋白的乙酰化可通過降低氮代謝關鍵調控因子glnA的表達，進而降低細胞內含氮物質的關鍵氨基酸--谷氨酰胺的含量，從而抑制生物被膜形成。細菌生物被膜的形成需要H-NS蛋白去乙酰化，才能使谷氨酰胺的合成通路處于“開啟”狀態，進而促進細菌生物被膜形成。

研究人員表示，此項研究有助于加深對細菌生物被膜細菌氮循環過程的理解，為開發高效清除細菌生物被膜的技術和方法提供科學依據。

據悉，劉曉曉為論文第一作者，顧兵為最后通訊作者，中國科學院南海海洋研究所王曉雪研究員為共同通訊作者。該研究工作得到國家自然科學基金委基礎科學中心項目、國家重點研發計劃、國家自然科學基金、廣東省重點領域研發計劃的資助。