研究揭示武漢新冠病毒進化來源和傳染人分子作用通路

　　2019年12月以來，湖北省武漢市集中發生了不明原因肺炎疫情。流行病調查發現這些陸續出現的肺炎病例都與武漢市“華南海鮮市場”有關聯。武漢市組織多學科專家會診調查，利用實驗檢測等手段認定武漢地區肺炎疫情為病毒性肺炎。2020年1月8日，初步確認了一種新型冠狀病毒為此次疫情的病原。

　　武漢地區的病毒性肺炎疫情爆發，與2002年廣東爆發的“非典”疫情有很多相似的地方，都發生在冬季、初始發生都起源于人與動物市場交易的鮮活動物接觸，而且都是由未知的冠狀病毒病原導致。截止1月20日18時，我國境內累計報告新型冠狀病毒感染的肺炎病例224例，其中確診病例217例(武漢市198例，北京市5例，廣東省14例)；疑似病例7例(四川省2例，云南省1例，上海市2例，廣西壯族自治區1例，山東省1例)。日本通報確診病例1例，泰國通報確診病例2例，韓國通報確診病例1例。感染患者中有14個醫護人員，該新型冠狀病毒出現人傳人并有擴散的趨勢。

　　2020年1月10日，武漢新型冠狀病毒的第一個基因組序列數據被公布，后來陸續有多個從患者身上分離的新型冠狀病毒的基因組序列發布。這些新型冠狀病毒基因組數據，為研究分析武漢新型冠狀病毒的進化來源、致病病理機制提供了第一手資料。

　　為了解武漢新型冠狀病毒與已知明確感染人的兩種冠狀病毒的關系，此論文的研究者通過對武漢新型冠狀病毒基因組與2002年“非典”SARS冠狀病毒、“中東呼吸綜合征”MERS冠狀病毒進行了全基因組比對，發現平均分別有~70%和~40%的序列相似性。其中不同冠狀病毒與宿主細胞作用的關鍵spike基因（編碼S-蛋白），有更大的差異性。

　　為了解析武漢新型冠狀病毒的進化來源和可能的自然界宿主，研究者利用武漢新型冠狀病毒和收集到大量冠狀病毒數據進行了遺傳進化分析。結果發現武漢新型冠狀病毒屬于Beta冠狀病毒屬（Betacoronavirus）。Betacoronavirus是蛋白包裹的單鏈正鏈RNA病毒，寄生和感染高等動物（包括人）。在進化樹的位置上，與SARS（導致2002年“非典”）病毒和類SARS（SARS-like）病毒的類群相鄰，但并不屬于SARS和類SARS病毒類群。有意思的是它們進化上共同的外類群是一個寄生于果蝠的HKU9-1冠狀病毒。所以武漢冠狀病毒和SARS/類SARS冠狀病毒的共同祖先是和HKU9-1類似的病毒。由于武漢冠狀病毒的進化鄰居和外類群都在各類蝙蝠中有發現，推測武漢冠狀病毒的自然宿主也可能是蝙蝠。如同導致2002年“非典”的SARS冠狀病毒一樣，武漢冠狀病毒在從蝙蝠到人的傳染過程中很可能存在未知的中間宿主媒介。

　　由于武漢新型冠狀病毒與2002年“非典”SARS病毒和“中東呼吸綜合征”MERS病毒有很大的遺傳距離，所以論文作者對武漢新型冠狀病毒感染人的機制和通路進行了分析。SARS病毒的 S-蛋白和MERS病毒S-蛋白分別通過與人的ACE2蛋白或DPP4蛋白互作結合來感染人的呼吸道上皮細胞。作者首先比較了武漢冠狀病毒與SARS和MERS病毒S-蛋白的宿主受體互作區（RBD區），發現在RBD區域中，武漢冠狀病毒與SARS病毒比較相似，但與MERS病毒差異很大，所以排除了S-蛋白與DPP4互作感染人的可能。但是，武漢冠狀病毒S-蛋白與人ACE2互作也存在很大困難-已經證明的SARS病毒S-蛋白與ACE2互作的5個關鍵氨基酸，在武漢冠狀病毒中有4個發生了改變。

　　為了分析清楚這個問題，文章作者利用分子結構模擬的計算方法，對武漢冠狀病毒S-蛋白和人ACE2蛋白進行了結構對接研究，獲得了令人驚訝的結果。雖然武漢冠狀病毒S-蛋白中與ACE2蛋白結合的5個關鍵氨基酸有4個發生了變化，但變化后的氨基酸，卻整體性上非常完美的維持了SARS病毒S-蛋白與ACE2蛋白互作的原結構構象。盡管武漢新型冠狀病毒的新結構與ACE2蛋白互作能力，由于丟失的少數氫鍵有所下降（相比SARS病毒S-蛋白與ACE2的作用有下降），但仍然達到很強的結合自由能（-50.6 kcal/mol）。這一結果說明武漢冠狀病毒是通過S-蛋白與人ACE2互作的分子機制，來感染人的呼吸道上皮細胞。研究成果預測了武漢冠狀病毒對人感染能力，為科學防控，制定防控策略和開發檢測/干預技術手段奠定了科學理論基礎。

　　這一研究成果，是在國家“重大新藥創制”科技重大專項的支持下（應急醫學藥物新品種研發及其關鍵創新技術體系），由中國科學院上海巴斯德研究所、軍事醫學研究院國家應急防控藥物工程技術研究中心和中科院分子植物卓越中心合成生物學重點實驗室合作研究完成的。研究同時還獲得了國家自然科學基金和中科院戰略生物資源計劃“生物資源衍生庫”項目的支持。徐心恬、陳萍、王靖方為共同第一作者。