研究發現全新組蛋白修飾類型——賴氨酸乙酰乙酰化

　　細胞代謝為生命過程提供能量。同時，代謝物可共價修飾蛋白質來發揮信號傳導功能。雖然許多代謝物在代謝通路中的作用廣為人知，但它們介導細胞信號調控的功能有待探索。酮體（包括丙酮、乙酰乙酸和β-羥基丁酸）為脂質代謝產物。在葡萄糖缺乏的狀態下，肝臟產生的酮體可用作多種組織的替代能源，且與多種病理生理狀態密切相關。美國芝加哥大學教授趙英明團隊和中國科學院上海藥物研究所研究員黃河課題組前期合作揭示了β-羥基丁酸驅動的賴氨酸β-羥基丁酰化修飾（Kbhb）可能介導多個重要細胞進程，并鑒定了Kbhb的調控酶及底物譜。然而，作為類似的酮體代謝產物乙酰乙酸，其非代謝功能及相關的分子機制尚未明確。

　　基于上述科學問題，黃河課題組、趙英明團隊，聯合韓國成均館大學教授Sangkyu Lee團隊，鑒定了一種由乙酰乙酸驅動形成的全新組蛋白修飾——賴氨酸乙酰乙酰化（Kacac），并揭示了該新型修飾的關鍵調控因子HBO1。6月29日，相關研究成果以Identification of Histone Lysine Acetoacetylation as aDynamic Post-Translational Modification Regulated byHBO1為題，在線發表在《科學進展》（Advanced Science）上。

　　該團隊假設并驗證了短鏈脂肪酸乙酰乙酸可作為賴氨酸乙酰乙酰化修飾（Kacac）的前體。運用生物大分子高分辨質譜、穩定同位素標記及免疫學等手段，科研人員鑒定并驗證了組蛋白Kacac修飾在人、小鼠、斑馬魚的細胞中廣泛存在。

　　進一步的細胞和體外水平實驗證實了HBO1可以催化Kacac，表明HBO1是Kacac的“Writer”。研究人員通過對HDAC1-11進行篩選，發現了HDAC3具有去除Kacac的催化活性，表明HDAC3是賴氨酸Kacac的“Eraser”。

　　進而，研究發現通過乙酰乙酸乙酯（EAA）和酮體生成抑制劑處理細胞可以動態調節Kacac修飾水平。通過深入的Kacac組學分析，該研究在哺乳動物組蛋白上鑒定到33個獨特的Kacac位點，描繪了組蛋白Kacac在物種和器官之間的底物譜。對Kacac修飾底物的進一步分析揭示了酮體的非代謝功能。

　　該研究首次揭示了全新的蛋白修飾類型Kacac，探索了調控Kacac的關鍵酶，拓展了Kacac調控的蛋白質底物譜，闡釋了Kacac參與細胞代謝調控進程的新機制和新途徑，為進一步剖析Kacac修飾在各種生理、病理條件下的作用提供了理論依據。

　　研究工作得到韓國國家研究基金會、美國國立衛生研究院、國家自然科學基金委員會和上海市的支持。韓國慶北大學的科研人員參與研究。