登上《自然》！老藥新用逆轉腫瘤耐藥

放化療是癌癥治療的重要手段，但隨著治療，腫瘤細胞會逐漸產生耐藥性，給治療帶來巨大挑戰。

中山大學附屬第七醫院（深圳）教授何裕隆、張常華團隊和中山大學孫逸仙紀念醫院、英國癌癥研究院的研究人員合作，首次確認了一種DNA修復蛋白（NBS1）乳酸化修飾在腫瘤化療耐藥中的關鍵調控作用，并創新性地提出通過靶向抑制NBS1的乳酸化修飾或調控乳酸代謝通路，逆轉化療耐藥的全新方案。相關研究7月4日發表于《自然》。

在動物實驗中，研究團隊首次證實司替戊醇可阻斷DNA損傷修復，有效提高腫瘤放化療敏感性，顯著抑制腫瘤生長并延長小鼠生存期。目前，該團隊已啟動臨床研究，招募常規治療無效的腹膜轉移癌患者進行前瞻性Ⅱ期臨床試驗。

何裕隆（右）、張常華（中）在做手術。受訪者供圖

“腫瘤細胞非常‘狡猾’。”張常華告訴《中國科學報》，“臨床上，放化療、靶向藥物初期療效通常很好，但五六個療程后就開始出現耐藥性。此前雖然很多團隊都在進行耐藥機制研究，但一直缺少解決腫瘤耐藥問題的有效措施。”

中山大學附屬第七醫院有多個團隊長期關注腫瘤耐藥機制問題。令人頭痛的是，盡管研究人員一直緊鑼密鼓地進行基因突變、信號通路和代謝途徑等多個方向的探索，但仍不能徹底扭轉患者白細胞一天天降低、肝功能受損嚴重、神經細胞受到傷害的局面。

2019年，一篇《自然》上的論文，吸引了張常華團隊博士后陳恒星的注意。

“當時看到美國芝加哥大學教授趙英明團隊發表的論文，首次揭示了乳酸可以作為酰化修飾的供體，調控底物蛋白功能。”陳恒星說，“這立即引起我的興趣——臨床上，我們和乳酸打過很多‘交道’。”

在放化療過程中，患者腫瘤組織出現乳酸脫氫酶和乳酸“高表達”情況是臨床已知的現象。學界一直認為，乳酸是一種“代謝廢物”，因此這種“高表達”并未引起研究人員太多關注。趙英明團隊的論文指出乳酸并非代謝廢物，這讓陳恒星產生了好奇心。

“既然乳酸是能調節生理、病理過程的代謝分子，腫瘤細胞產生那么多乳酸做什么？”陳恒星猜測，“乳酸可能在腫瘤存活中發揮了一定作用。”

在不久后的組會上，陳恒星匯報了閱讀文獻的心得和疑問，這讓張常華“眼前一亮”。

“過去乳酸的作用問題一直被忽視，蛋白乳酸化修飾調控功能是一個全新科研視角。”張常華說，“我高興的是恒星不但提出一個非常有創新性的想法，而且在此基礎上做了很多資料整理和樣本分析，我們當時就判斷這應該是個可行的研究方向。”

在腫瘤放化療過程中，腫瘤細胞不斷受到藥物攻擊，導致DNA雙鏈發生斷裂。如果攻擊繼續，腫瘤細胞會因此死掉。遺憾的是，此時腫瘤細胞會緊急召集自己的“急救團隊”，迅速修復斷裂的DNA。

“乳酸相當于腫瘤細胞的‘醫生’。腫瘤細胞產生大量乳酸，為的是在DNA斷鏈后，能迅速‘自救’。”陳恒星說。

100多年前，科學家就發現腫瘤細胞和正常細胞的蛋白、脂肪等代謝模式相似，只有糖代謝情況不同。正常細胞在無氧情況下才產生乳酸，比如劇烈運動后身體酸痛，但腫瘤細胞無論有氧還是無氧代謝，均會產生大量乳酸。腫瘤細胞這種糖酵解方式被稱為有氧糖酵解。盡管人們早就發現腫瘤細胞傾向于通過糖酵解途徑產生能量，但一直未弄清為什么腫瘤細胞會以這種方式進行糖代謝。

“100年來，人們一直在討論腫瘤有氧糖酵解的作用，卻從未說清楚。這項研究回答了這個問題，即腫瘤細胞通過產生乳酸，使蛋白質進行乳酸化修飾，從而迅速修復腫瘤細胞DNA斷裂的雙鏈，促進自身修復和存活。”張常華說，“這解答了一個百年未解的謎題。”

發現乳酸在腫瘤細胞DNA修復中的作用機制后，研究團隊并未選擇快速發表論文，而是決定搞清楚該機制并找到一種可以轉化的藥物，讓科研成果真正造福腫瘤耐藥患者。

“聽到他們有這樣的想法我很欣慰。”張常華說，“發現這個重要機制已經可以發表一篇非常有分量的論文了，但大家一致認為應該把研究做得更深入些，發一篇既有機制，又有臨床轉化價值的文章。這才是醫者和科研工作者該做的。”

2020年，聯合團隊在各方支持下正式啟動相關研究。“如果將化療藥物比作警察手中的武器，腫瘤細胞就可以看作歹徒。‘歹徒’受傷后，會立即召喚他的‘急救團隊’修復傷口。”陳恒星解釋說，腫瘤細胞為存活下來，會迅速啟動修復機制，修復DNA斷鏈，使得腫瘤細胞“逃逸死亡”，從而產生耐藥現象。

因此，闡明乳酸在腫瘤細胞DNA修復中的作用機制后，研究團隊靶向抑制乳酸，研發提高放化療敏感性的治療方案。

“就像警察一邊攻擊歹徒，一邊攻擊歹徒的急救團隊，讓歹徒受傷后無法自救，從而迅速制服歹徒。”陳恒星說，這就好比軍事戰術中常用的“圍城打援”，在圍攻腫瘤細胞的同時，打掉前來“增援”的乳酸，最終消滅腫瘤細胞。

后續研究中，研究團隊發現乳酸脫氫酶抑制劑司替戊醇確實可以抑制腫瘤細胞乳酸的產生和乳酸化過程，從而破壞細胞DNA修復機制，使腫瘤細胞重新對放化療藥物敏感。

在動物實驗中，研究人員發現在對照組腫瘤小鼠存活30多天的情況下，該藥和順鉑聯合用藥后，實驗小鼠經過70天（該實驗只觀察了70天）后依然活躍。

“我們發現司替戊醇可以作為放化療增敏劑和其他藥物配合使用，使原本產生耐藥性的腫瘤細胞變得敏感。”張常華說，“它的意義還在于，原來的放化療在藥物不敏感后要不斷加大劑量，導致毒副作用不斷增大。司替戊醇增敏后，不用增加放化療劑量也能有良好的療效，降低了放化療對人體正常細胞的傷害。”

此外，該研究還拓寬了進行DNA損傷修復研究的思路。此前科學家已充分認識到正常人體細胞DNA損傷的危害，卻沒有理想的解決辦法，而該機制加深了人們對正常細胞DNA損傷修復問題的了解。

更關鍵的是，司替戊醇作為治療兒童癲癇的藥物，已經在臨床上使用了多年。

“這屬于‘老藥新用’，司替戊醇在世界多個國家和地區上市，安全性已經明確，我們可以直接從劑量、適應證和有效性的臨床試驗開始。”張常華說，“因為是和其他藥物聯合使用，現在需要確定藥物的劑量參考范圍和安全范圍，Ⅱ期臨床研究成功后就可以開展多中心隨機對照有效性研究。”

很多腫瘤患者經過艱難的放化療后依然未能幸免，這讓像張常華一樣有豐富臨床經驗的科學家非常痛心。

“從藥物研發角度說，一生能做出一種藥進入臨床就非常令人振奮了。”張常華說，“如果司替戊醇最終能實現臨床轉化，切實幫助患者，對醫務工作者來講簡直就像撿到了寶。”

團隊成員蔡楠認為，雖然這是針對胃癌進行的研究，但分子機制適用于所有癌癥。“這項研究從臨床中發現問題，通過基礎研究闡述了腫瘤耐藥的分子機制，靶向蛋白乳酸化篩出化療增敏藥物，研究非常完整。篩選出的老藥更容易進入臨床轉化階段，使患者更早受益。”