病毒入侵時，生命體如何自我保護？

在生命體內存在在這樣的一種英雄主義：細菌在殺死入侵病毒的那一刻“壯烈犧牲”，與其“同歸于盡”，以完成保護生命體的重任。

早在20世紀50年代，科學家們就通過間接的手段檢測到了一種同歸于盡的自我保護行為，但受限于當時的軟硬件水平，這一過程的實現機制，一直是困擾科學家們的謎題。

10月2日，《自然》雜志刊發解決這一謎題的重要科研成果。中國科學院物理研究所副主任工程師丁瑋團隊、特聘研究員朱洪濤團隊與中國醫學科學院北京協和醫學院病原生物研究所特聘教授崔勝團隊合作，成功解析與原核短Argonaute（Ago）系統相關的高分辨率三維蛋白結構，徹底揭示了原核短Ago系統在病毒入侵前后所發生的結構變化，從而揭秘了這種英雄主義的功能機制。

丁瑋告訴《中國科學報》，自然界中的生命體時時刻刻都需要應對各種外部入侵，如細菌、病毒等。為了應對這些入侵，生命體的細胞會產生一種叫做核糖核酸的分子。這些核糖核酸分子可以通過一種叫做轉錄后基因調控的過程，對我們的基因進行調控。通過轉錄后基因調控，核糖核酸分子可以激活特定的基因，使細胞產生抗體或其他防御機制來對抗入侵者。

Ago蛋白便是一種能夠接受外源核酸誘導并行使防御機制對抗入侵者的功能載體。同時也是單細胞原核生物應對病毒入侵的終極武器。Ago蛋白在細菌健康的情況下，會以個體的形式在細菌體內游弋，當檢測到病毒入侵，他們會迅速組合成功能單位，進而迅速分解細菌體內的輔酶I（NAD+，即煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）。輔酶I是負責傳遞氫離子的輔酶，參與細菌體內的糖酵解、呼吸鏈等生命活動。它的大量消耗意味著被病毒感染的細菌會迅速走向死亡。而隨著宿主的死去，入侵的病毒同樣無法繼續生存，從而不可能繼續復制再去侵染其他的細菌。

Ago蛋白消滅病毒的模式就類似于科幻電影中，利用電子脈沖炮集結防御方所有的能量與敵人同歸于盡。

為了揭秘這一“慘烈”的過程，研究團隊通過海量的實驗與計算，利用高分辨冷凍電鏡技術與自主研發的自動化結構解析策略，在數百萬計的冷凍電鏡蛋白質顆粒中，高效地篩選并重構了與五個與原核短Ago系統相關的高分辨率三維蛋白結構，并以此結構為基礎結合體外功能實驗最終發現，當病毒入侵發生時，原核短Ago系統功能單元單體會從入侵基因的轉錄組中獲得引導核糖核酸片段。該引導核糖核酸片段會與原核短Ago系統結合，并進一步通過堿基配對識別與引導核糖核酸序列互補的目標脫氧核糖核酸。

“四個單體首先通過兩兩結合，形成兩個二聚體，再抱團成一個四聚體的小團體，就形成了一個完整的功能單元，二聚體的抱團的方式就像軍訓時新兵的腦袋同時向右看齊，而兩個二聚體則類似于頭頂對頭頂的形式組織在一起。”丁瑋告訴《中國科學報》，四聚體形式的組裝體便是細菌的終極武器，它會起到降解輔酶I的作用。而細菌體內輔酶I的快速耗盡, 將導致細菌本身的死亡，也就達到了與病毒同歸于盡的目的，阻止了入侵病毒的進一步擴增。

研究人員表示，這項工作對于深入理解原核短Ago系統如何發揮功能提供了重要的結構基礎，同時也最終揭示了原核短Ago中降解輔酶I的激活機制以及導致細菌等生命體死亡的分子機理，為后續對人體免疫系統的研究以及相關藥物的研發提供了結構基礎和理論指導。

“Well done to the team on a great study!”（該團隊在這項重大研究中做得非常棒！）審稿人對該項工作給予了高度評價，同時也是對科研人員辛勤耕耘的肯定。