男性不育癥，是一種多因素異質性疾病，大約影響了7%的男性。非阻塞性無精癥（NOA）是最嚴重的男性生殖系統疾病之一，指睪丸組織本身沒有制造精子的能力，大約有1%的育齡男性會患此疾病。
2022年1月3日，中科院動物研究所高飛研究員、上海交通大學附屬第一人民醫院泌尿外科中心李錚教授等在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊發表了題為：Oligomer-Targeting Prevention of Neurodegenerative Dementia by Intranasal Rifampicin and Resveratrol Combination – A Preclinical Study in Model Mice 的研究論文。
該研究揭示了 MSH5 基因突變是非阻塞性無精癥（NOA）潛在致病原因，并在小鼠模型上證實了CRISPR/Cas9基因編輯能夠修復該基因突變，產生成熟精子。
該論文對三名非阻塞性無精癥（NOA）患者（編號為P8944、P7602、P7824）進行了研究，他們三人來自三個沒有生育問題史的中國家庭。首先，研究團隊對他們排除了男性不育的已知病因，包括隱睪癥、性腺機能減退癥、癌癥、飲酒和吸煙。他們的生殖系統也發育正常，睪丸大小和FSH激素水平也相對正常。進一步檢查顯示，他們也不存在染色體異常。
為了進一步確定這三名患者的不育癥原因，研究團隊對他們進行了全外顯子基因測序。
P8944患者的MSH5基因出現了四堿基缺失的純合突變，該導致導致終止密碼子提前，MSH5表達的蛋白缺失了587個氨基酸。而他的父母和兄弟姐妹則攜帶一個突變，因此并未患病。
而P7602和P7824患者情況相同，他們二人的MSH5基因出現了復合雜合突變，也就是說他們的兩個MSH5等位基因均出現了突變，但突變位點不相同。
為了驗證MSH5基因突變的功能，研究團隊在小鼠上進行了研究，攜帶MSH5基因純合突變的雄性小鼠的睪丸顯著變小，且生精小管中出現大量凋亡細胞。這表明MSH5突變可能是非阻塞性無精癥（NOA）的病因之一。不過這三名患者的睪丸大正相對正常，這可能是由于MSH5基因在人體和在小鼠中作用不完全相同所致。
CRISPR/Cas9系統是目前最強大的基因編輯技術，而且已經廣泛應用于動物疾病模型和人體治療。為了挽救上述MSH5基因突變小鼠，研究團隊將CRISPR基因編輯組份（sgRNA、表達Cas9的質粒、MSH5基因的單鏈DNA模板）或MSH5基因質粒注射到小鼠生精小管中。注射后使用電穿孔技術提高轉染效率，5周之后，在這些小鼠的生精小管中發現了少量的具有頭部和尾部的成熟精子。但并未在附睪尾部發現成熟精子，這可能是由于該系統的基因編輯效率較低所致。還需要進一步研究以提高轉染效率和編輯效果。