生物芯片概念及發展歷史和前景

生物芯片（biochip）是指采用光導原位合成或微量點樣等方法，將大量生物大分子比如核酸片段、多肽分子甚至組織切片、細胞等等生物樣品有序地固化于支持物的表面，組成密集二維分子排列，然后與已標記的待測生物樣品中靶分子雜交，通過特定的儀器對雜交信號的強度進行快速、并行、高效地檢測分析，從而判斷樣品中靶分子的數量。由于常用硅片作為固相支持物，且在制備過程模擬計算機芯片的制備技術，所以稱之為生物芯片技術。

　　發展歷史

　　自從1996年美國Affymetrix公司成功的制作出世界上首批用于藥物篩選和實驗室試驗用的生物芯片，并制作出芯片系統，此后世界各國在芯片研究方面突飛猛進，不斷有新的突破。美國的Hyseq公司、Syntexi公司、Nanogen公司、Incyte公司及日本、歐洲各國都積極開展DNA芯片研究工作；摩托羅拉、惠普、IBM等跨國公司也相繼投以巨資開展芯片研究。1998年12月Affymefrix公司和Molecular Dynamics公司宣布成立基因分析協會（geneTIc analysis technology consorTIum）以制定一個統一的技術平臺生產更有效而價廉的設備，與此相呼應，英國的Amershcem？Pharmacia？Biotechnology公司也在同一天宣布將提供部分掌握的技術以推動這項技術的應用。美國芯片技術召開了兩次會議，克林頓總統在會上高度贊賞和肯定該技術，將芯片基因技術看作是保證一定橫健康的指南針。預計在今后5年內生物芯片銷售可達200～300億美元；據預測，在21世紀，生物芯片對人類的影響將可能超過微電子芯片。

　　我國在生物芯片研究方面剛剛起步，1998年10月，中科院將基因芯片列為“九五”特別支持項目，利用中科院在微電子技術、生化技術、物理檢測技術方面的優勢，組織跨所、跨學科合作。在微陣列芯片和基于MEBS的芯片方面有大突破，在DNA芯片設計、基本修飾、探針固定、樣品標記、雜交和檢測等方面的技術有較大進展，已研制出肝癌基因差異表達芯片、乙肝病毒多態性檢測芯片、多種惡性腫瘤病毒基因芯片等有一定實用意義的基因芯片和DNA芯片檢測儀樣機。中科院上海冶金所等開發重大傳染性疾病的診斷芯片及檢測設備，如HBV、HCV、TB三種基因診斷芯片。上海細胞所正在進行人類全套基因組的c？DNA陣列和微陣列制備，為我國科研所和開發提供了一個技術平臺，并使之產業化。同時，清華、復旦、東南大學、北京軍事醫學科學院、華東理工大學、第一軍醫大學等單位都在積極進行芯片研究，現已有部分產品問世。

　　研究背景

　　原定于2005年竣工的人類30億堿基序列的測定工作（Human Genome Project，基因組計劃）由于高效測序儀的引入和商業機構的介入已經完成。怎樣利用該計劃所揭示的大量遺傳信息去探明人類眾多疾病的起因和發病機理，并為其診斷、治療及易感性研究提供有力的工具，則是繼人類基因組計劃完成后生命科學領域內又一重大課題。現在，以功能研究為核心的后基因組計劃已經悄然走來，為此，研究人員必需設計和利用更為高效的硬軟件技術來對如此龐大的基因組及蛋白質組信息進行加工和研究。建立新型、高效、快速的檢測和分析技術就勢在必行了。這些高效的分析與測定技術已有多種，如DNA質譜分析法，熒光單分子分析法，雜交分析等。其中以生物芯片技術為基礎的許多新型分析技術發展最快也最具發展潛力。早在1988年，Bains等人就將短的DNA片段固定到支持物上，以反向雜交的方式進行序列測定。當今，隨著生命科學與眾多相關學科（如計算機科學、材料科學、微加工技術、有機合成技術等）的迅猛發展，為生物芯片的實現提供了實踐上的可能性。生物芯片的設想最早起始于80年代中期，90年代美國Affymetrix公司實現了DNA探針分子的高密度集成，即將特定序列的寡核苷酸片段以很高的密度有序地固定在一塊玻璃、硅等固體片基上，作為核酸信息的載體，通過與樣品的雜交反應獲取其核酸序列信息。生物芯片由于采用了微電子學的并行處理和高密度集成的概念，因此具有高效、高信息量等突出優點。

　　技術前景

　　基因芯片用途廣泛，在生命科學研究及實踐、醫學科研及臨床、藥物設計、環境保護、農業、軍事等各個領域有著廣泛的用武之地。這些無疑將會產生巨大的社會和經濟效益。有著廣泛的經濟、社會及科研前景。因此，國際上一些著名的政治家，投資者和科學家均看好這一技術前景。認為基因芯片以及相關產品產值有可能超過微電子芯片，成為下一世紀最大的高技術產業，具有巨大的商業潛力。

　　社會前景

　　1、高密度芯片的批量制備技術：利用平面微細加工技術，結合高產率原位DNA合成技術，制備高密度芯片是重要的發展趨勢。

　　2、高密度基因芯片的設計將會成為基因芯片發展的一個重要課題，它決定基因芯片的應用和功能。利用生物信息學方法，根據被檢測基因序列的特征和檢測要求，設計出可靠性高，容錯性好，檢測直觀的高密度芯片是決定其應用的關鍵。

　　3、生物功能物質微陣列芯片的研制：發展高集成度的生物功能單元的微陣列芯片，特別是發展蛋白質、多肽、細胞和細胞器、病毒等生物功能單元的高密度自組裝技術，研制和開發有批量制備潛力的生物芯片制備技術。

　　基因芯片可為研究不同層次多基因協同作用提供手段。這將在研究人類重大疾病的相關基因及作用機理等方面發揮巨大的作用。人類許多常見病如腫瘤、心血管病、神經系統退化性疾病、自身免疫性疾病及代謝性疾病等均與基因有密切的關系。

　　生物芯片能為現代醫學發展提供強有力的手段，促進醫學從“系統、血管、組織和細胞層次”（第二階段醫學）向“DNA、RNA、蛋白質及其相互作用層次”（第三階段醫學）過渡，使之盡快進入實際應用。

　　DNA芯片技術可用于水稻抗病基因的分離與鑒定。水稻是中國的主要糧食作物，病害是提高水稻產量的主要限制因素。利用轉基因技術進行品種改良，是目前最經濟有效的防治措施。而應用這一技術的前提是必須首先獲得優良基因克隆，但目前具有專一抗性的抗病基因數量有限，限制了這一技術的應用。而基因芯片用于水稻抗病相關基因的分離及分析，可方便的獲取抗病基因，產生明顯的社會效益。

　　在醫藥設計、環境保護、農業等各個領域，基因芯片均有很多用武之地，成為人類造福自身的工具。

　　經濟前景

　　美國總統克林頓在1998年1月對全國的演講中指出“未來十二年，基因芯片將為我們一生中的疾病預防指點迷津”。1998年6月27日華盛頓郵報在報道Motorola進入基因芯片領域時，認為這將造福于子孫后代。美國“Fortune”雜志在1997年3月重點介紹了基因芯片技術，論述了未來產業化的前景，該文預測“在2005年僅僅在美國用于基因組研究的芯片銷售額將達約50億美元，2010年有可能上升為400億美元”。這還不包括用于疾病預防及診治以及其它領域中的基因芯片，這部分預計比基因組研究用量還要大上百倍。

　　由于生物芯片的重大意義和巨大的商業潛力，北美和歐洲許多國家的政府和公司投入大量人力物力來推動此項研究工作。如美國的國立衛生研究院、商業部高技術署、國防部、司法部和一些大公司以及風險投資者投入了數億美元的巨資。基因芯片以及相關產品產業有可能成為下一世紀最大的高技術產業之一。