生物物理揭示g干擾素介導的炎癥在腫瘤發生中的作用

　　如果把炎癥和腫瘤比作相助相生的親密伙伴，g-干擾素無疑是兩者相互聯系的重要媒介之一。中科院生物物理研究所秦志海課題組一直關注于研究g-干擾素介導的炎癥反應對腫瘤發生發展的影響，尤其是間質成纖維細胞在此過程中的作用。最近，其研究成果（2篇）連續在Cancer Research發表。

　　其中一篇題為IFN-γ–Mediated Downregulation of LXA4 Is Necessary for the Maintenance of Nonresolving Inflammation and Papilloma Persistence，于3月15日在Cancer Research正式發表。文中報導了IFNγ下調腫瘤中LXA4的合成，維持非可控炎癥，并抑制腫瘤消退。正常情況下，炎癥是一個主動消退的自限過程，但腫瘤中的炎癥卻難以控制、持久不退。目前，維持腫瘤中非可控炎癥的分子機制尚不清楚。利用化學致癌法在小鼠背部誘導乳突瘤，并對腫瘤的自發消退進行探究發現，乳突瘤自發消退的過程中伴隨著IFNγ在腫瘤局部表達下降。中和內源性IFNγ或使其受體缺陷能促使乳突瘤加快消退，但并不影響腫瘤的惡變。中和IFNγ引起腫瘤中炎癥水平下降的同時，促進炎癥主動消退的脂類調節物LXA4的合成卻顯著提高。阻斷LXA4的效應通路能夠削弱IFNγ中和抗體促進乳突瘤消退的作用，而給IFNγ信號通路完全的小鼠注射LXA4則能促進乳突瘤消退。這些結果為通過抑制炎癥治療腫瘤提供了新的依據。

　　本論文的第一作者為博士研究生王春暉。該研究得到科技部及國家自然科學基金委的資助。

　　另一篇題為Fibroblast-Specific Protein1/S100A4-positive Cells Prevent Carcinoma through Collagen Production and Encapsulation of Carcinogens于3月28日在Cancer Research 雜志在線發表。文中報導了成纖維細胞通過分泌膠原包裹致癌劑抑制上皮腫瘤的發生。利用g-干擾素受體敲除小鼠在MCA化學致癌模型中，秦志海曾首次提出成纖維細胞參與的“異物反應”是機體抗化學物致癌的重要機制（J. Exp. Med., 2002），這對“腫瘤免疫監視”這一基本理論提出質疑。2004年，Nature Immunol.雜志曾對此進行了專門報道。此后，秦志海課題組對成纖維細胞在此過程中的作用進行了進一步研究。研究發現，皮下注射致癌劑后，FSP1/S100A4陽性成纖維細胞能聚積到致癌物周圍，通過產生膠原來包裹致癌劑，從而阻止上皮細胞發生DNA損傷。利用FSP-TK小鼠特異性消除FSP1陽性成纖維細胞后，上皮細胞成為致癌劑的靶點，發生DNA損傷，并導致上皮腫瘤的發生。此外，致癌劑處理的一部分小鼠，長期“Tumor free”, 而使用膠原酶將包裹致癌劑的纖維包膜破壞后，小鼠很快發生腫瘤。這一結果表明，FSP1陽性成纖維細胞能通過分泌膠原，包裹致癌劑，從而阻止上皮惡變，抑制腫瘤的發生。該研究闡明了機體對抗腫瘤發生的一種新的機制。

　　本論文的第一作者為張金華博士。該研究得到科技部及國家自然科學基金委的資助。

圖1 IFNγ通過下調LXA4的合成維持非可控炎癥，并抑制腫瘤消退

圖2 成纖維細胞通過異物包裹抑制腫瘤發生